索磷布韦维帕他韦治疗不同基因型慢性丙型肝炎患者和HCV/HIV合并感染患者的临床疗效与安全性

杨永锐，李海雯，赵智蓉，王 璐，贾 婷，董志坚，李晓非，陆霓虹

（昆明市第三人民医院肝病科，云南省传染性疾病临床医学中心，云南 昆明 650041）

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）是引起病毒性丙型肝炎的病毒，艾滋病（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）引起的一种可控制的慢性传染病，HCV与HIV传播具有极为相似的传播途径，其传播途径主要为性传播、母婴传播及血液传播。截止2019年，我国约有1 000万例丙肝患者[1]，发病率为12.834/10万[2]；我国现存活HIV/AIDS者104.5万例[3]，发病率为 10.72/10万[4]。云南省是连接东南亚重要的交通枢纽，人口流行性大、贩毒吸毒的人数较多，使丙肝和HIV在高危人群中传播，云南约有95.58万例丙肝[5]，发病率为32.80/10万[6]，云南约现存活HIV/AIDS者13万例，发病率为0.39/10万[7]，云南的HIV/HCV患者共感率约为35.83%[8]，故艾滋病和丙肝已成为急需解决的全球性重大公共卫生问题。

随着临床对于HCV和HIV治疗的研究不断深入，两种病毒的抗病毒治疗方案亦在不断地变化，其总体趋势主要是尽可能选用联合用药进行治疗，主要联合给药的目的为提高治疗依从性及减少服药药片数[9]。对于HCV治疗而言，索磷布韦维帕他韦是直接抗病毒药物（DAAs），索磷布韦对于1-6型丙肝患者均有很好的疗效，维帕他韦增强了抗病毒的作用和药物的耐药屏障较低[10]。自2018年上市以来，索磷布韦维帕他韦使用到丙肝各基因型的抗病毒治疗中，国外使用较早，但在中国使用时间较短，尤其是云南地区，缺乏临床相关治疗数据。对于HIV治疗而言，新药物艾考恩丙替片已经成为目前进行抗艾滋病抗病毒治疗的首选药物。

本研究旨在观察索磷布韦维帕他韦对初治的慢性肝炎患者和代偿期肝硬化患者以及HCV/HIV患者的疗效和安全性，为丙型肝炎临床治疗提供一定的参考依据，尤其对云南地区治疗数据是一个补充和参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

研究对象来源于2018年6月至2020年6月就诊于云南省昆明市第三人民医院肝病科门诊及住院的475例慢性丙型肝炎、丙型肝炎代偿期肝硬化（既往无失代偿肝硬化的表现）和HCV/HIV感染的患者。将研究对象分为基因1（GT1）型82例（单纯HCV 75例，HCV/HIV 7例）、GT2型97例、GT3型203例（单纯HCV 165例，HCV/HIV 38例）、GT6型93例（单纯HCV 82例，HCV/HIV 11例）。所有患者在治疗前都签署了知情同意书，本研究经昆明市第三人民医院伦理委员会审批通过。

1.2 诊断标准

根据《中国艾滋病诊疗指南》（2018版）中对于艾滋病的相关诊断标准，确诊为感染HIV病毒的患者[3]；根据《丙型肝炎防治指南》（2019版）中对于丙型肝炎的相关诊断标准，确诊为慢性丙肝患者或代偿期肝硬化患者[1]。

1.3 纳入标准

（1）年龄18～60岁；（2）依从性好；（3）HCV感染超过6个月，或者6个月以前有流行病学史；（4）HCV-RNA 定量检测＞15 IU/mL；（5）HIV-1/2抗体检测为阳性患者[3]；（6）CD4+T淋巴细胞计数＞200 个/μL；（7）慢性丙肝患者或代偿期肝硬化患者[1]。

1.4 排除标准

（1）甲肝、丁肝、戊肝病毒性肝炎感染；（2）血红蛋白低于120 g/L患者；（3）肝硬化失代偿期患者；（4）重症精神病患者；（5）处于怀孕和哺乳期患者；（6）合并自身免疫性肝病或肝豆状核变性患者；（7）合并患有严重的高血压、心脏病、心肌梗塞或急性脑梗死等心血管疾病患者；（8）对研究药物过敏的患者；（9）恶性肿瘤患者。

1.5 治疗药物及方法

GT3型患者使用索磷布韦维帕他韦联用利巴韦林抗病毒治疗，其他基因型单用索磷布韦维帕他韦治疗；HCV/HIV合并感染患者原先使用依法韦伦、依曲韦林、奈韦拉平抗病毒治疗的患者，治疗前替换成多替拉韦钠片或者换用艾考恩丙替片治疗，丙肝治疗结束后，根据患者自身情况和意愿，继续使用多替拉韦钠片或者换用艾考恩丙替片抗病毒治疗，也可以使用原有治疗药物病毒治疗。其中，索磷布韦维帕他韦（生产企业：Gilead Sciences Ireland UC，进口药品注册证号：H20180024），剂量：400 mg/100 mg，用法：每日一片，每次口服一片，随食物或不随食物服用。利巴韦林（生产企业：浙江省浙北药业有限公司；国药准字 H10 940109；批号：2013120123）体重 ＜75 kg者，1 000 mg/d；体重≥75 kg者1 200 mg/d。艾考恩丙替片（生产企业：Gilead Sciences Ireland UC，进口药品注册证号：H20180043），剂量：150 mg艾维雷韦，150 mg 考比司他，200 mg 恩曲他滨和10 mg丙酚替诺福韦，用法：每日1次，每次1片，随食物服用。多替拉韦钠片（生产企业：GlaxoSmithKline，进口药品注册证号：H20150683），剂量：50 mg（以多替拉韦计），用法：口服，每日1次。

1.6 疗效观察

患者在治疗前检测HCV基因分型（基因1-6型患者），观察基线、治疗4周、12周及停药后随访12周的HCV-RNA水平和SVR率，观察生化学指标（ALT、AST、TBIL、ALB、GGT）指标变化，肝脏瞬时弹性值的变化和治疗期间的不良反应。

1.7 样本检测

丙型肝炎基因分型。采用赛默飞世尔科技有限公司3500XL基因分析仪，丙肝基因分型检测试剂盒购自中山大学达安基因公司。

丙型肝炎病毒核酸定量检测（HCV-RNA）。采用实时荧光定量PCR检测，操作仪器型号为CFX96，丙肝病毒核酸定量检测试剂盒购自西安天隆公司。

HIV-RNA定量检测。采用实时荧光定量PCR检测，操作仪器型号为Steponeplus，人类免疫缺陷病毒-I型核酸定量试剂盒购自中山大学达安基因公司。

生化指标检测。采用全自动生化分析仪检测，仪器为美国贝克曼Au5400，操作试剂选用日本和光谷丙转氨酶测定试剂盒和谷草转氨酶测定试剂盒。

肝纤维化检测（Fibroscan）。采用法国爱科森公司生产Fibroscan 502超声诊断仪。

以上操作严格按照说明书及判断结果，均在有效期内使用。

1.8 统计学处理

利用SPSS23.0 统计学软件，对数据进行统计分析，计量资料服从正态分布，组间比较采用t检验和重复测量方差分析；未服从正态分布采用中位数（四分位间距）：M（P25，P75）描述，组间比较采用秩和检验Friedman检验；计数资料以例数（百分数）：n（%）描述，组间比较采用卡方检验。水准α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特征

入组的475例丙肝患者的分组情况和一般情况（年龄、性别）和生化学指标（AST、ALT、TBIL、ALB、GGT）各变量之间的特征，见表1。

表1 丙肝患者的基线特征[/n（%）]Tab.1 Baseline characteristics of hepatitis C patients[/n（%）]

表1 丙肝患者的基线特征[/n（%）]Tab.1 Baseline characteristics of hepatitis C patients[/n（%）]

2.2 病毒学应答

在419例单纯HCV患者抗病毒过程中，在停药随访12周时患者获得SVR12为97.85%，P=0.870；在56例HCV/HIV合并感染患者抗病毒治疗中，抗病毒治疗12周后停药随访12周时患者获得的SVR124为85.71%，P=0.862，见表2。

表2 索磷布韦维帕他韦治疗单纯HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型病毒学载量情况[n（%）]Tab.2 Comparison of the efficacy of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of different genotypes of HCV and HCV patients with HCV and HCV/HIV co-infection [n（%）]

2.3 生化学应答

在419例单纯HCV患者和56例HCV/HIV合并感染患者抗病毒治疗12周后，AST、ALT、ALB、GGT等生化学指标在治疗后较治疗前均有所改善。说明索磷布韦维帕他韦在抗病毒治疗同时也能改善肝功能，见表3～表7。

表3 索磷布韦维帕他韦治疗单纯HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的AST生化学应答比较（n=475，）Tab.3 Comparison of the AST biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

表3 索磷布韦维帕他韦治疗单纯HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的AST生化学应答比较（n=475，）Tab.3 Comparison of the AST biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

*P＜0.05。

表4 索磷布韦维帕他韦治疗单纯HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的ALT生化学应答比较（n=475，）Tab.4 Comparison of the ALT biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

表4 索磷布韦维帕他韦治疗单纯HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的ALT生化学应答比较（n=475，）Tab.4 Comparison of the ALT biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

*P＜0.05。

表5 索磷布韦维帕他韦治疗单纯HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的TBIL生化学应答比较（n=475，）Tab.5 Comparison of the TBIL biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

表5 索磷布韦维帕他韦治疗单纯HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的TBIL生化学应答比较（n=475，）Tab.5 Comparison of the TBIL biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

*P＜0.05。

表6 索磷布韦维帕他韦治疗单纯HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的ALB生化学应答比较（n=475，）Tab.6 Comparison of the ALB biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

表6 索磷布韦维帕他韦治疗单纯HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的ALB生化学应答比较（n=475，）Tab.6 Comparison of the ALB biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

*P＜0.05。

表7 索磷布韦维帕他韦治疗单纯HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的GGT生化学应答比较（n=475，）Tab.7 Comparison of the GGT biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

表7 索磷布韦维帕他韦治疗单纯HCV和HCV/HIV合并感染患者不同基因型的GGT生化学应答比较（n=475，）Tab.7 Comparison of the GGT biochemical response of sofosbuvir and vipatavir in the treatment of HCV and HCV/HIV patients with different genotypes（n=475，）

*P＜0.05。

2.4 FibroScan值

根据单纯HCV患者FibroScan值数据显示，单纯HCV患者和HCV/HIV患者治疗后的FibroScan值较治疗前显著下降（P＜0.05），肝纤维化明显改善，见表8。

表8 索磷布韦维帕他韦治疗单纯HCV和HCV/HIV合并感染患者治疗前后FibroScan值比较（n=475，）Tab.8 Comparison of FibroScan value before and after treatment with sofosbuvir and vipatavir in HCV and HCV/HIV patients（n=475，）

表8 索磷布韦维帕他韦治疗单纯HCV和HCV/HIV合并感染患者治疗前后FibroScan值比较（n=475，）Tab.8 Comparison of FibroScan value before and after treatment with sofosbuvir and vipatavir in HCV and HCV/HIV patients（n=475，）

*P＜0.05。

2.5 药物安全性与不良反应

在服药期间GT1型组2例乏力；GT2型组5例乏力、1例头晕；GT3型组23例乏力，11例头痛，7例头晕，2例总胆红素升高，1例皮肤瘙痒，1例腹痛、腹泻，1例轻微溶血，出现的不良反应考虑为利巴韦林药物的副作用所致，患者可耐受，予继续抗病毒治疗，症状均在治疗2周内有所缓解或对症治疗后症状消失；GT6型组7例乏力，2例头痛，出现的不良反应较轻，症状自行缓解，不影响丙肝抗病毒治疗。将4组的不良反应做χ2检验，χ2=29.163，P=0.001，4组之间不良反应的差异有统计学意义。

3 讨论

肝硬化和肝癌是慢性丙型肝炎患者的主要死因，也是HIV/HCV合并共感染患者死亡的主要原因之一[11]。HCV感染会加速HIV自然进程，并影响艾滋病抗病毒治疗的反应和耐受性[12]。HIV感染与慢性丙型肝炎相互影响，及早有效治疗是改善患者预后的关键。对于HIV/HCV 合并感染患者，当CD4+T淋巴细胞计数＜200 个/μL时，先启动HAART治疗，免疫功能恢复到一定程度后，再启动抗HCV治疗；对于HCV/HBV/HIV的共感者，要先启动包含抗HBV活性的HAART治疗，稳定后再启动抗HCV治疗。

云南省慢性丙肝感染率高于全国的平均水平[5]，全国的基因型以GT1b型为主[1,13]，云南的基因型以GT3型为主[14]。在本研究中，一共有475例患者，GT3型患者为203例，占42.74%，该数据与云南省丙肝流行趋势一致[5]。而GT3型在抗病毒治疗方面，SVR12也是低于其他型别，原因在于94% GT3型患者携带两种NS5A RAS（Q/A30K、L31M），其中，基线耐药相关置换（resistance associated subsitution，RAS）与HCV感染者未获得SVR或者与停药后复发密切相关[10,15]，而其他型别只携带一种NS5A RAS。根据一项中国Ⅲ期的临床研究：GT1型（82/82）、GT2型（61/61）、GT6型（62/62）的患者SVR12率为100%，GT3型（49/59）患者SVR12率为83%[10]。而在本研究中，GT1型的SVR12率为97.33%，GT2型的SVR12率为98.97%，GT6型的SVR12率为97.56%，GT3型的SVR12率为97.58%。GT3型的SVR12率高于Ⅲ期临床研究GT3型SVR率，主要原因在于索磷布韦维帕他韦基础上联用了利巴韦林抗病毒治疗。在临床运用中GT3的丙肝患者采用了索磷布韦维帕他韦联合利巴韦林抗病毒治疗以提高SVR率，其他基因型均单用索磷布韦维帕他韦抗病毒治疗。

在单纯HCV患者和HCV/HIV合并感染患者治疗过程中，AST、ALT、ALB、GGT等生化学指标在抗病毒治疗后都较治疗前均显著好转，说明使用索磷布韦维帕他韦抗病毒治疗，可以使肝功能明显改善，生化学指标恢复正常。HCV/HIV合并感染的患者加重了肝脏的损伤，会使生化学指标恢复较慢。使用索磷布韦维帕他韦、利巴韦林和艾考恩丙替片，加重了药物代谢的负担，会造成肝脏代谢负担的加重，需要更长时间的恢复。本次研究纳入的HCV/HIV合并感染者样本量较少，随着研究的深入，可以纳入更多的样本，长期随访观察，这也是今后研究的重点和难点。

在肝纤维化方面，使用索磷布韦维帕他韦治疗后FibroScan值显著下降，肝纤维化明显改善，说明抗病毒治疗对肝脏纤维化程度改善显著。在药物安全性方面，治疗期间的不良反应主要为乏力、头痛和头晕，个别患者出现了轻度溶血，各基因组均有不同程度的不良反应的发生。因GT3型患者采用索磷布韦维帕他韦联合利巴韦林抗病毒治疗方案，出现不良反应的患者人数较其他基因组的增加，考虑与利巴韦林的联合治疗相关。在治疗前，应提前告知利巴韦林可能发生的不良反应，如出现严重不良反应，应该及时就医。在复诊时密切观察联用利巴韦林的患者中，是否存在溶血和胆红素的升高的情况。在整个抗病毒治疗中各基因组均出现了不同程度的不良反应，但患者均可耐受，都完成了抗病毒治疗的疗程。

综上所述，索磷布韦维帕他韦治疗单纯丙肝患者和HCV/HIV合并感染患者能获得较高的SVR率、生化学应答率，改善了肝功能和肝纤维化程度，不良反应以头痛、乏力为主。索磷布韦维帕他韦可以用于慢性丙型肝炎患者和HCV/HIV合并感染患者抗病毒治疗，有效且有较高安全性。