耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌血流感染患者死亡危险因素分析

曹培，杨勇，张志勇

(1.四川大学华西临床医学院，成都 610041；2.电子科技大学附属医院·四川省人民医院药学部，成都 610072；3.四川大学华西医院药剂科，成都 610041)

肺炎克雷伯杆菌为革兰阴性杆菌，是重要的条件致病菌，常导致包括呼吸道感染、泌尿道感染、血流感染等在内各种医院获得性感染。碳青霉烯类抗菌药物是治疗产超广谱β内酰胺酶(ESBLs)或AmpC酶的肠杆菌科细菌引起的严重感染的首选药物，被认为是最后一道防线[1]。但随着碳青霉烯类药物的普遍使用，近年来耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae，CRKP)的检出率快速增高。CRKP定义为只要对任何一种碳青霉烯类抗菌药物耐药即为CRKP，即多利培南、美洛培南或亚胺培南最小抑制浓度(minimal Inhibitory concentration，MIC)≥4 μg·mL-1，或厄他培南MIC≥2 μg·mL-1的菌株。2018年CHINET中国细菌耐药性监测[2]显示肺炎克雷伯菌对亚胺培南的耐药率从2005年的3.0%上升到了2018年的25.0%，对美洛培南的耐药率从2.9%上升到26.3%。美国CDC细菌耐药威胁报告中将其列为最高级别“紧急威胁”。有研究[3-4]显示CRKP血流感染患者病死率显著高于其他部位该菌感染，30 d病死率达40%。CRKP血流感染的定义为血培养CRKP阳性且按照我国 2001年卫生部医院感染标准诊断为血流感染。本研究回顾性分析四川省内某三甲医院CRKP血流感染患者的死亡危险因素和不同抗菌治疗方案对患者预后的影响，拟为临床治疗提供参考。

1 材料与方法

1.1研究对象 回顾性分析四川省内某三甲医院2016年1月—2019年12月住院患者的病历资料，选取血培养CRKP阳性的病例，收集病历资料。本次研究根据血流感染30 d后预后情况将CRKP血流感染者分为存活组和死亡组，进行死亡危险因素分析，并探讨使用不同的抗菌药物治疗方案对患者预后造成的影响。病例纳入标准：年龄≥18岁，血培养肺炎克雷伯菌为阳性，同时诊断为血流感染，并以第 1次血培养阳性的数据为准。病例排除标准：年龄<18岁，病历信息缺失，30 d内出院且预后不详者。满足排除标准一项则被排除。血流感染时间定义为最早送检血样标本血培养阳性的时间。

1.2收集资料 制定病历调查表，收集以下内容。①一般资料：患者的年龄，性别，入院时间，出院时间，入住ICU时间段，感染时白蛋白水平，感染后30 d预后情况，分离CRKP时所在病区，细菌耐药性，合并其他微生物感染情况。②感染前30 d的治疗情况：手术史，是否放疗与化疗，是否血液透析，是否使用免疫抑制剂，抗菌药物使用情况(包括碳青霉烯类，其他β-内酰胺药物类，氨基苷类，喹诺酮类，抗真菌类)，侵袭性操作(包括气管插管，深静脉置管，尿管，胃管，胃肠减压等)。③感染后30 d的抗菌药物治疗方案：联合用药定义为获得药敏报告后同时使用了≥2种对肺炎克雷伯菌有活性的抗菌药物。若无获得药敏报告后的治疗方案，则将治疗方案认定为送检血样标本血培养阳性时的治疗方案。④合并疾病：糖尿病，脑血管疾病，肺部感染，呼吸衰竭，肝功能不全，肾功能不全，实体恶性肿瘤，恶性血液系统疾病，感染性休克，多器官功能障碍综合征。所有药物的使用不少于48 h。

1.3细菌鉴定及药物敏感试验 细菌鉴定及药物敏感试验采用VITEK2全自动微生物分析系统(法国生物梅里埃公司)，药敏试验结果以美国临床与实验室标准化协会(CLSI)标准判定。

1.4统计学方法 采用SPSS 23.0版软件进行统计分析，以P<0.05为差异有统计学意义。连续性变量若符合正态分布采用独立样本T检验，若不符合正态分布采用Mann-WhitneyU检验；因样本量<40，分类变量采用确切概率法。将单因素中P<0.05的因素纳入多因素分析中，多因素分析采用二元logistic回归模型。

2 结果

2.1CRKP血流感染患者的一般资料 四川省内某三甲医院2016年1月—2019年12月共有48例CRKP血流感染患者，2016年2例，2017年14例，2018年21例，2019年11例。其中3例年龄14～17岁，2例为新生儿，1例病例缺失。男39例(81.2%)，女9例(18.8%)。病例来源最多的科室是ICU，有27例(56.3%)，其次是血液内科，有10例(20.8%)。48例CRKP药物敏感性见表1，有个别药物的药敏值缺失。

2.2CRKP血流感染患者的死亡危险因素 48例中，有5例18岁以下患者，1例病历缺失者，6例30 d内出院且预后不详者。剩余36例纳入死亡危险因素分析，根据30 d预后情况分为存活组和死亡组(有1例患者在30 d内出院但血流感染后血培养转阴且病情稳定被纳入存活组，有1例患者在30 d内出院但可能随时感染致死被纳入死亡组)。其中，男性28例(77.8%)，女性8例(22.2%)，有17例(47.2%)患者合并真菌感染。死亡组有3例患者合并多重耐药鲍曼不动杆菌感染，1例合并多重耐药葡萄球菌感染，存活组有2例患者合并多重耐药鲍曼不动杆菌感染，2例合并多重耐药葡萄球菌感染。36例中30 d死亡19例(52.8%)，从发生血流感染到死亡的平均时间9.2 d，最短生存时间1 d，最长生存时间27 d，中位生存时间9 d。单因素分析显示存活组和死亡组在住院时长，感染性休克，多器官功能障碍综合征等方面差异有统计学意义(P<0.05)，结果见表2。多因素分析结果提示合并多器官功能障碍综合征[OR=16.250，95%CI(2.784，94.854)，P<0.05]是死亡的独立危险因素，病死率达86.7%。

2.3抗菌药物治疗方案 36例中，有5例患者在药敏结果报告前死亡，但进行了含替加环素或美洛培南的经验性抗菌药物治疗。具体抗菌药物治疗方案及预后情况见表3。表3中的四药联合的治疗方案是替加环素+美洛培南+阿米卡星+多粘菌素，替加环素+氨曲南+依米替星+多粘菌素，五药联合的治疗方案是替加环素+美洛培南+磷霉素+多粘菌素+舒巴坦。单药组和联合用药组30 d病死率差异无统计学意义(P=0.219)。联合用药组里含有碳青霉烯类的用药方案病死率最低(36.8%)。本研究中，4例美洛培南MIC≥16 μg·mL-1的患者采用了延长输注碳青霉烯类的方案抗感染均有效，存活率100%，有2例阿米卡星敏感。其中4号患者肾小球滤过率(eGFR)估算为25.8 mL·min-1，美洛培南给药方案为1 g，q12 h，输注时间>2 h。具体信息见表4。

3 讨论

单因素分析显示存活组和死亡组在住院时长，合并感染性休克，多器官功能障碍综合征等方面差异有统计学意义(P<0.05)。死亡组病情严重，进展迅速，且多数患者在院外进行过治疗，未计入住院时长，故住院时间较短。多因素分析结果提示合并多器官功能障碍综合征是死亡的独立危险因素(P<0.05)，病死率达86.7%。在以往一项研究[5]中显示合并多器官功能障碍综合征及经验性用药耐药是肺炎克雷伯菌血流感染患者死亡的独立危险因素。

单药组比联合用药组病死率低，但在30 d病死率上的差异无统计学意义(P=0.219)，这与某些研究结果相似[6-7]。目前多数研究显示联合用药相对单药治疗能降低病死率[3，8-10]。在一项囊括了205例 CPKP血流感染患者的回顾性研究中[9]，单药组患者的病死率明显高于联合用药组(44.4%和27.2%，P=0.018)，含碳青霉烯类药物联合用药组病死率最低(19.3%)，并且当碳青霉烯MIC值≤8 μg·mL-1增加至>8 μg·mL-1时，病死率

表1 耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的药物敏感性

表2 CRKP血流感染患者死亡危险因素(单因素)分析

从19.3%增加到35.5%。本研究36例中有31例的药敏结果显示美洛培南的MIC≥16 μg·mL-1，16例死亡，病死率达51.6%。

目前认为当碳青霉烯类MIC相对较低(<4 μg·mL-1)或甚至中度升高(8-16 μg·mL-1)时，大剂量(如美洛培南2 g，q8 h)延长静脉滴注时间至2～3 h，碳青霉烯类可以有较好的治疗效果[11-13]。在本研究中，有4例碳青霉烯类MIC≥16 μg·mL-1的患者采用了延长输注碳青霉烯类的策略，临床抗感染仍有效，存活率100%。原因可能在于延长输注碳青霉烯类，给药间隔期间游离浓度维持在MIC以上的时间(fT>MIC)延长，而其抗菌活性与fT>MIC有关[14]。fT>MIC达到40%时，碳青霉烯类能达到最佳杀菌活性。在一项研究中[15]，当MIC=16 μg·mL-1时，美洛培南按1 g，q8 h，延长输注给药(超过4 h)，fT>MIC达标率(Probability of Target Attainment，PTA)可大约达到50%。随肾功能下降，PTA增加，或许这是4号患者临床抗感染有效的原因之一。若增大剂量为2 g，q8 h，PTA可大约达到65%。1号和2号患者可能还得益于联用了大剂量的替加环素，标准剂量的替加环素(负荷剂量100 mg，之后50 mg，q12 h)在血清中的浓度不足以有效治疗血流感染，而高剂量的替加环素(负荷剂量200 mg，之后100 mg，q12 h)与较低的病死率相关[16]。3号患者阿米卡星的药敏结果为敏感(MIC≤2 μg·mL-1)，该患者先使用了4 d替加环素(100 mg，q12 h)联合阿米卡星(0.8 g，qd)的治疗方案，临床效果不佳，后换为美洛培南(1 g，q8 h，>3 h)联合阿米卡星(0.8 g，qd)，感染得到控制。以上提示延长输注碳青霉烯类药物在MIC≥16 μg·mL-1的CRKP感染中仍具有重要作用。

表3 36例CRKP血流感染患者抗菌治疗方案和预后情况

表4 4例延长输注碳青霉烯类患者的具体信息

本研究样本量较小，且为回顾性研究，容易出现偏倚，另外，病情严重程度，不同耐药机制，合并其他病原体尤其是耐药菌感染等也会影响预后，研究结果仅供参考。需要更大样本量的相关研究。

碳青霉烯类药物在治疗产ESBLs和AmpC酶的肠杆菌科细菌感染方面具有非常重要的地位，如果减少碳青霉烯类药物的使用，减慢碳青霉烯类耐药性扩散，有可能恢复对碳青霉烯类药物的活性[17]。头孢洛扎/他唑巴坦(C/T)是第一种能抑制ESBLs的头孢菌素类药物，被美国食品药品管理局(FDA)和欧洲医药管理局(EMA)批准用于治疗复杂的腹腔内感染和复杂的尿路感染，包括肾盂肾炎。随着抗菌药物的选择增多，希望为耐药菌的治疗带来新的曙光。