静脉滴注维生素C注射液致新的/严重不良反应回顾性分析

曹建英，惠培业，冯占芹，王 潇，宋玉环，李 佳，张维芬（.潍坊医学院妇幼保健院，山东 潍坊 60；.潍坊市药品不良反应监测中心，山东 潍坊 606；.潍坊医学院药学院，山东 潍坊 605）

维生素C注射液主要成分为维生素C，辅料中含有碳酸氢钠，焦亚硫酸钠，盐酸半胱氨酸。多数生产厂家添加的辅料还包括依地酸二钠，该药用于治疗坏血病，也可用于各种急慢性传染性疾病及紫癜的辅助治疗、慢性铁中毒的治疗、特发性高铁血红蛋白症以及某些情况下机体对维生素C需要量增加时的补充。维生素C注射液为国家基本药物，临床应用广泛且安全性较高。近年来，山东省某地区药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）监测数据库收到该药致新的/严重ADR数量增多，对其导致的过敏性休克等新的严重ADR应重点关注，并进行监测与风险分析，从中提取有价值的警戒信号，从而有效地预防严重ADR发生，促进临床安全用药[1]。

1 资料与方法

1.1 资料来源

数据来源于2018 – 2019年山东省某地区ADR监测数据库，根据WHO-UMC的不良反应因果判定[2]标准，提取关联性评价结果为“肯定”、“很可能”的维生素C注射液致ADR报告。

1.2 方法

采用回顾性研究方法，对患者年龄、用药剂量、ADR发生情况（发生时间、主要临床表现和预后）等信息使用Excel处理，采用SPSS 21.0软件进行统计学分析，数据资料使用χ2检验，P< 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

以“维生素C”为检索条目，发现单用维生素C注射液导致的ADR 295例，其中119例ADR未在药品说明书中述及，属于新的ADR（临床表现185例次）；新的严重ADR 29例（临床表现74例次）。

2.1 患者基本信息

依据文献[3]设计年龄分布。295例维生素C注射液所致ADR中，5岁以下患者44例，其中11例发生新的严重ADR（25.00%），包括8例过敏性休克（18.18%）；6 ～ 59岁共172例，其中新的严重ADR 13例（7.56%），包括过敏性休克1例（0.58%）；60岁以上79例，其中5例新的严重ADR（6.33%），包括过敏性休克2例（2.53%）。5岁以下患者过敏性休克发生率明显高于6 ～ 59岁（χ2= 22.95，P< 0.05）和60岁以上患者（χ2= 7.29，P< 0.05），差异均有统计学意义（P<0.05）。

29例新的严重ADR患者无过敏史或过敏史不详，用药原因包括呼吸道感染、脓毒血症、急/慢性胃肠炎、妊娠状态、剖宫产/外科围术期，手足口病等（不包含克山病所致心源性休克），均具有维生素C注射液的使用指征。29例新的严重ADR患者中，年龄最小者1个月，最大者80岁。参考相关文献[3]，采用“例数/年龄跨度”来反映某一年龄段内ADR发生的密集程度。详见表1。

表1 维生素C注射液致新的严重ADR患者年龄分布Tab 1 Age distribution of patients with new severe ADRs induced by vitamin C injection

2.2 药品用法用量

按维生素C注射液说明书：小儿每日100 ～ 300 mg，分次注射；成人每次100 ～ 250 mg，每日1 ～ 3次；必要时，成人每次2 ～ 4 g，每日1 ～ 2次，或遵医嘱。29例新的严重ADR中，11例儿童（年龄1个月～ 5岁）维生素C注射液日剂量范围在300 mg ～ 2 g，qd，其中10例维生素C注射液超出常用量，另外1例8个月患儿，维生素C注射液日剂量300 mg已达上限。8例发生过敏性休克的儿童患者中，7例用药超最大日剂量。因该药说明书中标有“或遵医嘱”的用量说明，成人患者的用药剂量合理性存在一定的争议。

295例维生素C注射液致ADR中，溶媒为5%葡萄糖注射液（GS）182例，0.9%氯化钠注射液（NS）78例，葡萄糖氯化钠注射液28例，复方氯化钠注射液4例，转化糖电解质2例，小儿电解质1例。5%GS作为溶媒时严重ADR的发生率（23/182，12.64%）与NS为溶媒时（5/78，6.41%）比较，差异无统计学意义（χ2=2.20，P> 0.05）。这表明5%GS、NS均可作为该药的溶媒，这与该药说明书中“溶媒无特别限定”相符合。

2.3 新的ADR累及系统/器官

按照世界卫生组织ADR术语集（WHO-ART）对119例维生素C注射液所致新的ADR累及系统/器官进行分类，主要为全身性损害、皮肤及其附件损害、呼吸系统损害、神经精神损害、心血管系统损害，临床表现以皮疹、瘙痒、寒战、高热、胸闷、呼吸困难等较为多见，见表2。

表2 新的ADR累及系统/器官及主要临床表现Tab 2 Systems/organs involved in new ADRs and main clinical manifestations

2.4 新的严重ADR累及系统/器官

维生素C注射液致新的严重ADR，累及系统/器官损害74例次（表3），主要临床表现为寒战、高热、紫绀、四肢厥冷、皮肤花纹等。

表3 新的严重ADR累及系统/器官及主要临床表现Tab 3 Systems/organs involved in new severe ADRs and main clinical manifestations

2.5 新的严重ADR发生时间及转归

29例新的严重ADR中，ADR发生时间最短为首次用药后1 min，最迟为连续用药3 d后，ADR发生在30 min之内的占75.86%，结果表明维生素C注射液所致新的严重ADR以速发型多见（表4）。转归方面，发生ADR患者最终好转10例，痊愈19例。

表4 新的严重ADR发生时间分布Tab 4 Occurrence time distribution of new severe ADRs induced by vitamin C injection

3 讨论

3.1 文献分析

通过检索CNKI、万方、PubMed数据库，以“维生素C注射液”与“不良反应”、“过敏反应”、“副作用”、“过敏”为主题词/关键词，检索时间段为各数据库自建库至2019年12月，共查阅到相关不良反应文献57篇。李桂莲等[4]报道静脉滴注维生素C注射液致过敏性休克1例，14岁患儿应用维生素C注射液3.0 g+ 5%GS 100 mL，滴速45 mg·min-1，滴注约2 ～ 3 min时，出现过敏性休克。马香莲[5]报道，32岁患者静滴维生素C注射液2.0 g + 5%GS 500 mL，滴速45 ～ 60 mg·min-1，约40 min后出现过敏性休克。周勇等[6]报道18岁男性患者静脉滴注维生素C注射液3.0 g + 5%GS 100 mL，滴速45 mg·min-1，滴注4 min时出现过敏性休克。郝明英等[7]报道两位患者分别于剖宫产术后2 d、4 d，静脉滴注维生素C注射液3.0 g + 10%GS 100 mL致过敏性休克。此外，尚有黄永刚[8]、李小维[9]各报道维生素C注射液致过敏性休克1例。另有报道述及该药所致严重过敏反应[10-13]及变态反应[14]等。参照美国国家编码（NDC）与药品说明书数据库，维生素C注射液（产品NDC 67157-101）说明书[15]记载：5 ～12个月的儿童患者，50 mg，qd；1 ～ 11岁的儿童患者，100 mg，qd；11岁及以上的儿童患者和成人，200 mg，qd。快速静脉给药（> 250 mg·min-1）可引起暂时性昏厥或恶心、嗜睡、脸红、头晕和头痛，因此建议：5 ～ 12个月儿童，滴速1.3 mg·min-1；1 ～ 11岁儿童，滴速3.3 mg·min-1；11岁及以上的儿童患者和成人，滴速33 mg·min-1。

3.2 ADR原因分析

我国现行说明书（2015年12月1日修订）无本品可引起高热、寒战、抽搐、呼吸困难、紫绀等ADR相关记载，但文献中不乏个例报道。分析上述新的/严重ADR，其发生时间多为30 min之内，以速发型多见，可能与药品因素、滴注速度、用药剂量及患者个体因素等有关。

维生素C性质活泼，易被氧化，当药品颜色逐渐加深，表明其黄色降解产物（如去氢抗坏血酸等）增加，这些有关物质很大程度上影响药品质量[16]。《中国药典》2020版维生素C注射液性状描述为“无色至微黄色的澄明液体”，且其质量标准未设置有关物质检查项，有关物质含量偏高，会增加药品过敏反应风险。维生素C作为有机合成原料，常携带糠醛、Ca2+等中间产物，辅料中亦含有一些金属离子，其辅料一般包括三类：pH调节剂、抗氧化剂、金属螯合剂，其中抗氧化剂可减缓维生素C注射液的氧化降解；金属螯合剂依地酸二钠可络合金属离子，有效防止铜、铁等微量元素对维生素C的降解产生催化作用，进而提高维生素C的稳定性[17]。考察29例新的严重不良反应中18例所用药品为同一生产商生产，且该产品辅料中不含金属螯合剂，产品稳定性是否会因此受影响尚待研究[18]。

FDA药品说明书[15]表明维生素C注射液不应迅速滴注，适用于5个月及以上儿童坏血病的短期（最多1周）治疗。作为有机合成制剂，其纯度影响和患者间个体差异，可能刺激机体肥大细胞释放组胺，与特异性的IgE结合，使肥大细胞脱颗粒、释放生物活性介质作用于效应器官，从而出现全身或局部的过敏反应，而过敏性休克为特异性过敏原作用导致的一系列速发变态反应[19]。儿童尤其婴幼儿身体尚未发育完全，血脑屏障通透性较大，有些药物易进入中枢神经系统产生毒性反应，引起全身抽搐、烦躁等，宜减小用药剂量。本研究表明，小儿、孕产妇、体质虚弱者及肾功能不全患者应用维生素C注射液更易发生严重ADR；5岁以内儿童患者，尤其是1岁以内婴幼儿发生过敏性休克的风险较其他年龄段更高。

3.3 ADR的防控

维生素C注射液致新的严重ADR大多具有速发型特点，用药前30 min需密切关注，一旦发生ADR，应立即停药并积极救治。该药应现用现配，遮光密闭保存，以免发生氧化降解反应，使有关物质含量过高致ADR发生；针对小儿、孕产妇、肾功能不全者等特殊人群，注意遵循“小剂量，慢滴速”的用药原则，避免因滴速过快导致ADR。儿童更易发生药品不良反应[20]，尤其是婴幼儿，5岁以下患儿可能有更高的严重ADR风险，临床应严格掌握药品用量、稀释浓度及滴注速度。建议《中国药典》增加维生素C注射液有关物质检查项，进一步完善质量标准；部分生产企业可考虑金属螯合剂的使用，以改进注射剂质量。药品生产企业应及时更新说明书中“不良反应”项下内容[21]，以警示用药风险[22]；医疗机构应重点关注新的、严重ADR，加强监测药物在特殊人群中使用的安全性，发现异常情况及时报告和处置，确保临床用药安全[23-25]。