替格瑞洛相关不良反应分析

黄 婧，韩小年，王金萍，彭莉蓉，郑南波（陕西省西安市中心医院药剂科，陕西 西安 710003）

替格瑞洛是一种新型口服P2Y12受体拮抗药，为环戊基三唑嘧啶类药物，可直接作用，与受体可逆性结合[1]。目前替格瑞洛已被国内外多部指南推荐为急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的一线抗血小板药物[2-6]。随着该药在临床应用日益增多，其药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）的发生也引起广泛关注。国内外有关该药的安全性研究大多是在PLATO等几项大型临床试验基础上进行综述和分析，或简单描述其ADR发生规律[7-11]，缺少与患者基础情况和联合用药等相关性的分析。替格瑞洛作为ACS一线用药，而ACS患者不可避免会联用其他药物，为全面了解其ADR发生规律和特点，笔者对国内外近年来报道的替格瑞洛ADR个案病例进行整理和分析，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索PubMed、Embase、CNKI和万方数据库。英文数据库以“ticagrelor”、“adverse effects”、“induced”或“related”为关键词进行检索；中文数据库以“替格瑞洛”、“倍林达”、“不良反应”为关键词搜索。检索时间为各数据库自建库至2019年12月20日。收集国内外公开发表的替格瑞洛相关ADR系列病例报告或个案报道，排除综述、重复、病例描述不详及按ADR判断标准无法得出因果关系的报道。最终纳入符合条件的文献44篇，共计46例个案报道。

1.2 研究方法

采用回顾性研究方法，从文献中提取信息，包括患者的性别、年龄、联合用药情况、ADR发生时间以及累及的系统/器官等，并进行统计分析。

1.3 统计学处理

用Endnote软件进行文献汇总，用Excel建立数据库进行统计。

2 结果

2.1 患者性别与年龄分布

46例替格瑞洛相关ADR患者中，男性36例（78.26%），女性9例（19.57%），性别不详1例；年龄最小31岁[10]，最大的87岁[11-12]，平均年龄（65.2±11.6）岁。详见表1。

表1 患者性别与年龄分布Tab 1 Distribution of gender and age in patients

2.2 联合用药情况

文献提及了联合用药的有43例，共157例次。联用药物主要有抗血小板药物、降血压药和调血脂药，详见表2。

表2 ADR患者的联合用药情况Tab 2 Drug combination in patients with ADR

2.3 ADR发生时间分布

46例ADR患者中，ADR发生时间最短的是用药30 min后出现呼吸困难[13]，最长为用药5个月后出现横纹肌溶解[14]。其中60.87%的患者在用药后3 d内出现ADR。详见表3。

表3 ADR发生的时间分布Tab 3 Distribution of occurrence time of ADR

2.4 ADR累及系统/器官及主要临床表现

按照《WHO药品不良反应术语集》中累及系统/器官代码进行分类，46例患者共发生52例次ADR，以呼吸系统、心血管系统和肌肉骨骼系统损害为主。详见表4。

表4 ADR累及系统/器官及临床表现Tab 4 Systems/organs and clinical manifestations involved in ADR

3 讨论

截至2019年12月20日，有关替格瑞洛引起ADR公开发表的个例报道仅有46例。考虑可能与两项大规模Ⅲ期临床试验（PLATO和PEGASUS）较为全面的评估了替格瑞洛的安全性、有效性有关，国内外公开发表的个例报道主要针对该药上市后说明书中未提及的ADR。

3.1 性别与年龄分布

46例ADR中，男女比例为4∶1，可能与男性ACS发病率高于女性有关[15]。55 ～ 80岁的有37例（80.43%），可能与该年龄段ACS发病率高、使用该药概率增加有关[15]。提示临床使用替格瑞洛时，应重视对55岁以上人群的监测。

3.2 联合用药情况

46例ADR患者大多合并了高血压、高血脂、高血糖等ACS传统危险因素[15]，患者用药十分复杂，大大增加了ADR发生的概率。

3.2.1 替格瑞洛与其他抗血小板/抗凝药的联用 本研究中有1例患者因先后联用替格瑞洛、抗凝血药（依诺肝素）和其他抗血小板药物（替罗非班、阿司匹林）致颅内出血，输注血小板无效最终死亡[16]。提示临床在联用替格瑞洛和其他可能增加出血风险的药品时应警惕危及生命的出血。

3.2.2 替格瑞洛与β-受体阻滞剂的联用 本研究中发生的9例次心血管系统损害中，有5例次均合并使用了至少一种已知可引起心动过缓的药物（β-受体阻滞剂），还有2例次因严重的房室传导阻滞紧急插入了临时起搏器[17-18]。提示临床上联合使用替格瑞洛和可引起心动过缓的药物时需慎重，注意进行心电图监测。

3.2.3 替格瑞洛与他汀类药物的联用 本研究中发生横纹肌溶解症的6例患者中，均合并使用了他汀类药物，其中2例[19-20]合并使用了阿托伐他汀，1例[14]合并使用了辛伐他汀。可能的机制是以上两种他汀类药物经CYP3A4代谢，替格瑞洛为CYP3A4弱抑制剂，可使二者在体内的暴露量增加，从而引发ADR。然而，还有3例[12,21-22]联用了并不经CYP3A4代谢的瑞舒伐他汀，考虑可能的机制为：①患者高龄（分别为78岁、80岁、87岁），本身存在肾功能减退，替格瑞洛可升高肌酐水平、加重肾脏损害，使瑞舒伐他汀从肾脏排泄减少，体内暴露量增加；②替格瑞洛是P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）底物和抑制剂，可与同为P-gp底物的瑞舒伐他汀发生相互作用，使后者经胆道和肾脏排泄减少；③代谢酶和药物转运蛋白的遗传多态性，可能会延长替格瑞洛的消除，从而增大肾损害和药物相互作用的潜在风险。因此，临床上联用替格瑞洛和他汀类药物时，应密切关注二者因相互作用引起的ADR，定期监测肾功，尤其对老年患者、中/重度肾功能损害患者，及时调整用药。

3.3 ADR发生时间

表3显示，服用替格瑞洛后3 d内发生ADR 28例（60.87%），1月内发生ADR 36例（78.26%），用药一周后至3个月内共发生ADR 13例（28.26%）。提示医师应重点关注用药后1个月内的ADR，并考虑替格瑞洛迟发性ADR的可能性。

3.4 ADR累及系统/器官

3.4.1 呼吸系统 46例ADR患者中，以呼吸系统损害最为多见（18例，34.62%），其中呼吸困难多见，一般为轻、中度，停药后可自行缓解。本研究中有2例患者发生咯血，停药后好转。临床应警惕和识别替格瑞洛相关的严重呼吸系统损害，并叮嘱患者及其家属注意观察用药后的反应，避免发生严重ADR。

3.4.2 心血管系统 替格瑞洛相关心血管系统损害在有些患者中并无临床症状，心电图监测示房室传导阻滞、心脏停搏等，大多数患者通过停药，换用氯吡格雷后好转。但也有患者[17-18]发生了严重的房室传导阻滞，临床表现为晕厥、头晕、恶心、出汗，这些患者还紧急插入了临时起搏器。另外，随着替格瑞洛在临床的应用，房颤等ADR也有报道[23]。提示临床医师对于心动过缓发生风险较大的患者应谨慎使用替格瑞洛并仔细监测。

3.4.3 肌肉骨骼系统 本研究结果显示，替格瑞洛引发的横纹肌溶解或肌酸磷酸激酶升高，均合并使用了他汀类药物，患者停药后好转，可换用氯吡格雷继续抗血小板治疗。

3.4.4 其他系统/器官 随着替格瑞洛在临床上的广泛应用，一些新的ADR陆续被报道，如全身炎症反应综合征[24]、斯威特综合征[25]、谵妄[26]等。虽然这些ADR发生率低，但临床医师应在排除其他可能的原因后，考虑与替格瑞洛的相关性，及时采取措施，合理停用或换用抗血小板药物。

综上，替格瑞洛所致ADR涉及全身多个系统/器官，大多数ADR经停药、对症治疗等处理后可好转，但替格瑞洛相关严重ADR时有发生。建议临床应提高对替格瑞洛ADR的认知，评估患者的用药风险，加强患者用药监测，确保患者用药安全、有效。