二甲双胍与利拉鲁肽联合治疗肥胖2型糖尿病的效果与安全性分析

汤开喜

枣庄市市中区妇幼保健院药剂科，山东枣庄 277100

近年来，随着人们生活水平的提高与生活方式的变化，2型糖尿病的发病群体也不断扩增，现已成为严重的社会公共卫生问题[1]。有研究发现[2]，肥胖特别是腹型肥胖与2型糖尿病的发病、进展密切相关，且肥胖的2型糖尿病患者能够提高胰岛素抵抗作用，进一步增加心血管并发症的风险。据相关调查显示[3]，我国2型糖尿病患者中超重肥胖者的比例高达60%，长期的肥胖问题易引起脂代谢异常，增加脑血管、冠心病等大血管并发症的发生概率。因此，探寻一种安全且可靠的治疗方案在降低肥胖2型糖尿病患者血糖水平的同时，控制其体质量十分必要。二甲双胍是治疗2型糖尿病的常用口服药，通过抑制肝糖原分解，提高肌肉组织对于糖分的吸收率，继而达到降低血糖与减轻体质量的目的[4]。利拉鲁肽属于胰高血糖素样肽-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）类似物，对于损伤的胰岛β细胞功能具有修复作用，且抑制了胰高血糖素分泌量，在降糖与体质量管理方面均有显著效果[5]。2019年11月—2020年10月期间该院对48例肥胖2型糖尿病患者应用了二甲双胍与利拉鲁肽联合治疗，临床取得了满意的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择该院收治的96例肥胖2型糖尿病患者作为研究对象。纳入标准：符合世界卫生组织（World Health Organization，WHO）对2型糖尿病的诊断标准；无胰岛素治疗史；联合使用2种及以上口服降糖药物治疗3个月以上，其中含二甲双胍单药治疗（用量≥1.5 g/d），但血糖控制不理想；体质指数（body mass index,BMI）≥25 kg/m2；该次研究已向患者进行充分的告知，患者自愿配合研究方案，并已签署知情同意书；研究内容已取得医院伦理委员会批准。排除标准：严重糖尿病合并症与并发症；严重心脑血管疾病或脏器功能障碍；免疫系统、血液系统疾病；恶性肿瘤；高渗综合征；急慢性感染；对于研究中涉及的药物有过敏史；妊娠期与哺乳期女性；有精神疾病史。96例研究对象以随机数字表法划分为两组。对照组48例中男25例，女23例；年龄40~76岁，平均（60.65±4.81）岁；病程1~16年，平均（7.62±3.80）年；BMI为25.5~32.5 kg/m2，平均（29.31±1.52）kg/m2。研究组48例中男26例，女22例；年龄40~77岁，平均（60.54±4.48）岁；病程1~16年，平均（7.52±3.71）年；BMI为25.3~32.8 kg/m2，平均（29.20±1.44）kg/m2。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组患者均采取糖尿病饮食方案，合理运动。对照组应用盐酸二甲双胍片（国药准字H32021625，规格：0.25 g×48片）联合门冬胰岛素注射液（国药准字J20140139，规格：笔芯100 U/mL，3 mL）治疗。其中二甲双胍片：口服，0.5 g/次，3次/d；门冬胰岛素注射液（诺和锐30）：3餐前注射，初始用量为0.5~1.0 U/（kg·d），之后根据患者的血糖值调整用量。研究组应用盐酸二甲双胍片联合利拉鲁肽（国药准字J20160037，规格：3 mL:18 mg）治疗。其中盐酸二甲双胍片用法、用量与对照组相同；利拉鲁肽（诺和力）：皮下注射，初始用量为0.6 mg/d，持续治疗1周，之后增加药量至1.2 mg/d，再治疗1周后将药量调整为1.8 mg/d。两组患者均治疗12周（1个疗程）。

1.3 观察指标

①血糖水平：采用全自动生化分析仪检测空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial plasma glucose,2 hPG）、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c,HbA1c）水平。②BMI与腰围：测量患者身高与体质量，并计算出BMI，即BMI（kg/m2）=体质量（kg）/身高2（m2）。腰围测量为患者在自然站立、两脚分开30～40 cm的情况下，使用皮尺测量胯骨上缘与第12肋骨下缘连线的终点。③胰岛功能：包括空腹胰岛素（fasting serum Insulin,FINS）、胰岛β细胞功能指数（homeostasis model assessment-pancreaticβcell,HOMA-β）、胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR）。采用全自动化学发光仪检测FINS；根据FPG与FINS计算出HOMA-β，即HOMAβ=FINS/（FPG-3.5）×20；通过稳态模型评估HOMA-IR。④安全性：观察研究期间患者的不良反应发生情况，包括腹泻、低血糖、皮疹、头晕头痛、恶心呕吐等。

1.4 统计方法

采用SPSS 22.0统计学软件分析数据，计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料采用频数或率（%）表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组患者的血糖水平对比

治疗前，两组FPG、2 hPG、HbA1c水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，研究组FPG、2 hPG、HbA1c水平较对照组更低，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表1。

表1 治疗前后两组患者的血糖水平对比（±s）

表1 治疗前后两组患者的血糖水平对比（±s）

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2.2 治疗前后两组患者的BMI与腰围值对比

治疗前，两组患者BMI与腰围值对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，研究组患者BMI与腰围值较对照组更低，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表2。

表2 治疗前后两组患者的BMI与腰围值对比（±s）

表2 治疗前后两组患者的BMI与腰围值对比（±s）

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2.3 治疗前后两组患者的胰岛功能指标对比

治疗前，两组FINS、HOMA-β、HOMA-IR水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，研究组HOMAIR水平较对照组更低，差异有统计学意义（P＜0.01），FINS、HOMA-β较对照组更高，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表3。

表3 治疗前后两组患者的胰岛功能指标对比（±s）

表3 治疗前后两组患者的胰岛功能指标对比（±s）

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2.4 两组患者的不良反应发生率对比

研究期间，对照组患者出现腹泻1例，低血糖2例，研究组患者出现皮疹、头晕头痛、恶心呕吐各1例。研究组不良反应发生率6.25%（3/48）与对照组6.25%（3/48）比较，差异无统计学意义（χ2=0.178，P=0.673）

3 讨论

2型糖尿病属于临床常见的慢性代谢性疾病，随着病情的进展可进一步诱发心脑血管、肾脏、神经系统、微血管等并发症，严重影响了患者的健康与生活质量[6]。糖尿病的发病原因主要与年龄、肥胖、长期高热量饮食、遗传等因素有关，随着患者血糖升高与代谢紊乱的加重，进一步提高血浆渗透压，引起多尿症状，尿量增加后导致体内水分大量丢失，细胞内脱水问题加重而造成多饮症状[7]。目前，关于2型糖尿病患者多食的机制未完全明确，临床普遍认为是葡萄糖利用率降低，兴奋了摄食中枢，抑制饱腹感，加之胰岛素分泌相对缺失，降低了葡萄糖的摄取力，虽然血糖浓度较高，但动脉内的葡萄糖较低，处于饥饿状态中的组织细胞能够刺激摄食中枢，继而引起多食[8]。有研究发现[9-10]，肥胖与脂代谢紊乱在2型糖尿病病情进展过程中发挥着重要的作用，且肥胖者血糖控制效果更差，极易并发心血管疾病。因此，采取有效且安全的用药方案在改善肥胖2型糖尿病患者的血糖水平的基础上，纠正其代谢紊乱，合理控制体质量，抑制疾病进展十分必要。

二甲双胍是治疗肥胖2型糖尿病的首选药物，通过抑制肝糖原异生，提高肌肉组织对于糖分的分解，改善胰岛素分泌相对不足的问题，继而达到稳定降糖、改善胰岛素抵抗与控制体质量的目的[11]。然而，部分研究发现，单纯应用二甲双胍对于肥胖2型糖尿病患者的治疗效果仍有所局限[12-14]。肠促胰岛素是机体摄食后分泌的重要肠道激素，其中GLP-1能够促使胰岛β细胞分化，介导胰岛新生，避免胰岛β细胞凋亡，继而保障胰岛β细胞功能。有学者认为[15]，2型糖尿病患者肠促胰岛素的GLP-1受体序列存在变异情况，进一步降低了GLP-1结合亲和力，以及下游信号的启动能力，抑制胰岛素敏感度与分泌量。美国糖尿病联合会（American Diabetes Association,ADA）/欧洲糖尿病研究学会（European Association for the Study of Diab,EASD）共识中指出，当二甲双胍对于2型糖尿病治疗欠佳时，可以选择GLP-1受体激动类药物作为二线联合降糖方案[16]。利拉鲁肽是一种GLP-1受体激动剂，与体内GLP-1的类似性高达97%，皮下给药后可以在肠道内结合天然GLP-1，促使GLP-1活性释放，阻断二肽基肽酶-4的降解途径，延长药物半衰期，达到持续且稳定的降糖作用[17]。同时，利拉鲁肽可以克服天然GLP-1易受水解的问题，进一步抑制胰岛β细胞损伤与胰高血糖素分泌，调节胰岛功能[18]。该文研究结果显示，治疗后，研究组血糖水平与胰岛功能指标较对照组有显著改善（P＜0.01）。可见，与二甲双胍联合门冬胰岛素相比，二甲双胍联合利拉鲁肽具有更为理想的降糖效果，且有效恢复胰岛β细胞功能，缓解胰岛素抵抗，延缓疾病进程，这与部分报道结果一致[19-20]。同时，该研究中治疗后研究组患者BMI与腰围值较对照组更低（P＜0.01），说明二甲双胍与利拉鲁肽联合应用发挥出双激素调节作用，有效延迟胃排空，抑制患者食欲，继而改善了血脂代谢状态，减少脂肪量。从安全性来看，两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。结果说明两药联合应用不会增加不良反应，具有满意的用药安全性。

综上所述，二甲双胍与利拉鲁肽联合治疗肥胖2型糖尿病的效果确切，安全可靠。