中医优化治疗方案干预糖尿病前期的前瞻性队列研究

朴春丽，王 涵，吴学敏，王 丽，顾成娟，赵晓华，赖杏荣，张 琦

（1.广州中医药大学深圳医院<福田>，广东 深圳 518000；2.长春中医药大学，长春 130117）

糖尿病前期患者众多，是糖尿病、心血管等多种疾病的危险因素。研究[1-2]表明，强化生活方式可以显著降低糖尿病的发生率。但是，真实世界研究显示，70%的糖尿病前期患者最终会发展为糖尿病[3]，每年将会有5%～10%的糖尿病前期患者进展为糖尿病，预计2045 年，全球糖尿病患者将达到6.29 亿。2017年我国糖尿病患者约1.144 亿人，近5 亿的成年人处于糖尿病前期，到2045 年约有1.2 亿人患有糖尿病[4]。我国目前干预治疗糖尿病前期以口服盐酸二甲双胍和阿卡波糖等药物为主，但此种治疗方案会存在胃肠道副反应、停药后复发等情况。中医药治疗糖尿病前期效果显著[5]。我们依据IGR 中医证候分类，结合患者临床症状等特点，因人制宜地展开中医药物综合干预研究，在常规饮食、运动等糖尿病健康教育基础上根据证候分类特点，应用个体化的中医辨证论治干预措施治疗，通过队列研究分析中医优化治疗方案对糖尿病前期患者糖尿病发生、回归正常以及中医疗效的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018 年3 月－2019 年12 月广州中医药大学深圳医院（福田）内分泌科门诊以及福田区9 家社区康复中心的IGR 患者385 例。在生活方式干预基础上，根据患者随访期间的暴露因素（是否接受中医药治疗）分为中医优化治疗组和生活方式干预组。中医优化治疗组192 例，年龄（48.18±11.31）岁，身高（168.53±5.07）cm，体质量（69.78±4.22）kg，BMI（24.57±2.33）kg/m2，FPG（6.51±0.22）mmol/L，2 hPG（9.77±0.50）mmol/L，TC（4.76±0.69）mmol/L，TG（4.76±0.83）mmol/ L。生活方式干预组193 例。年龄（49.13±12.33）岁，身高（165.34±8.54）cm，体质量（69.71±3.65）kg，BMI（25.50±2.11）kg/m2，FPG（6.61±0.202）mmol/L，2 hPG（9.88±0.41）mmol/L，TC（4.68±0.63) mmol/L，TG（4.93±0.91）mmol/ L。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2诊断标准 参照中华医学会糖尿病学分会《中国2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[6]建议的IGR 诊断标准：口服葡萄糖耐量试验（OGTT）负荷后2 h 静脉血浆血糖≥7.8 mmol/L（140 mg/dL）且＜11.1 mmol/L（200 mg/dL），且空腹静脉血浆血糖（FPG）＜7.0 mmol/L（126 mg/dL）。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：1）符合IGR 诊断标准；2）年龄1 8～8 0 岁；3）签署知情同意书；4）患者能提供详细的随访信息。排除标准：1）近3 个月内连续使用降糖类药物人群；2）1 型糖尿病和2 型糖尿病（T2DM），妊娠糖尿病，继发性糖尿病和其他特殊类型的糖尿病患者；3）内分泌失调引起的甲状腺功能亢进症或甲状腺功能减退症；4）难以控制的高血压/低血压，收缩压≥200 mm Hg（1 mm Hg ≈0.133 kPa）或舒张压≥110 mm Hg；或者收缩压≤90 mm Hg 或舒张压≤60 mm Hg；5）合并各种急性感染，或伴有严重感染、重度贫血、中性粒细胞减低症者；6）伴有其他重大疾病，如活动期或未经治疗的恶性肿瘤，或恶性肿瘤临床缓解不足；7）严重肝肾功能障碍（ALT 大于正常上限的3 倍，肌酐大于132 μmol/L）；8）怀孕、哺乳期妇女，以及未采取有效避孕措施的育龄妇女；9）正在参加其他任何临床试验者。

1.4 治疗方法

1.4.1 生活方式干预组 包括饮食控制和运动疗法，结合患者自身具体情况进行指导，每日饮食总热量至少减少400～500 kcal（1 kcal=4.184 kJ），饱和脂肪酸摄入占总脂肪酸摄入的30%以下；每周至少进行150 min 的中等强度体力活动。

1.4.2 中医优化治疗组 包括在生活方式干预基础上进行中医辨证施治。中药辨证论治：湿热蕴脾证，半夏泻心汤（《伤寒论》）加减。半夏、黄连、厚朴、佩兰等。加减，脘腹痞满，头晕沉重加佩兰、藿香、桑白皮；肺有燥热加地骨皮、知母。肝郁气滞证，四逆散（《伤寒论》）加减。柴胡、枳实、白芍、石斛等。加减，纳呆加焦三仙；抑郁易怒加牡丹皮、赤芍；眠差加炒酸枣仁、五味子。脾虚湿盛证，六君子汤（《校注妇人良方》）加减。沙参、白术、茯苓、陈皮、山药、佩兰等。加减，倦怠乏力加黄芪；食欲不振加焦三仙；口黏腻加薏苡仁、白蔻仁。气阴两虚证，七味白术散（《医宗金鉴》）加减。黄芪、沙参、山药、白术、葛根、陈皮、麦冬等。加减，气短汗多加五味子、山萸肉；口渴明显加天花粉、生地黄。辨证运用中成药：津力达颗粒用于气阴两虚证；金芪降糖片、降糖消脂胶囊用于湿热蕴脾证；越鞠丸用于肝郁气滞证；参术调脾颗粒用于脾虚痰湿证。辨证运用针刺疗法：主穴，胰俞、脾俞、三阴交。配穴，湿热蕴脾者，加曲池、内庭；肝郁气滞者，加太冲、天枢；脾虚湿盛者，加足三里、丰隆、阴陵泉；气阴两虚者，加足三里、内关、太溪。每日留针30 min，隔日1 次，治疗4 周为1 个疗程。

1.4.3 随访方法 通过多种联系方式（手机、微信、邮箱、传真）与患者保持联系，定期预约患者来医院门诊或者社区康复中心随访，随访人员经医院内分泌科统一培训，对患者的病情，理化检查，治疗等方式进行观察。随访观察时点分别为入组后12、24、48 周，随访结束时间为2019年12月1日。为提高患者依从性，减少研究过程中因为患者失访导致的偏倚，我们在医院和社区康复中心定期开展糖尿病科普型教育，使患者正确认识到糖尿病的发生、发展、转归预后。同时，研究者应认真核对患者住址及联系方式，疾病进展情况。在复查前1 周内，与患者联系预约医院或者社区康复中心进行随访。研究者用统一的标准化流程对患者的疾病结局指标进行测量，采用的检测设备均通过国家ISO 15189 医学实验室认证。

1.5 结局指标

1.5.1 主要结局指标 糖尿病发生率：糖尿病发生定义为OGTT 结果被诊断为2 型糖尿病，且1 周以后复查OGTT 仍被诊断为2 型糖尿病的受试者，即糖尿病发生，糖尿病发生率=糖尿病病例数/ 总病例数×100%。转为正常率：转为正常定义为根据OGTT 结果为空腹血糖＜6.1 mmol/L 且餐后2 小时血糖＜7.8 mmol/L，转为正常率=转为正常病例数/总病例数×100%；按符合方案分析（PPS）及意向性分析（ITT）对2 组随访期间终点事件例数进行比较。

1.5.2 次要疗效评价指标 糖化血红蛋白（HbA1c），空腹血糖（FBG），餐后2 小时血糖（2 h PG），体质量指数（BMI），血清总胆固醇（TC），三酰甘油（TG）。

1.5.3 糖尿病前期中医辨证分型 对暴露组的辨证分型分布进行描述，统计每一辨证分型的出现频率。

1.5.4 安全性指标 血常规，尿常规，肝肾功能，心电图，不良事件。

1.6 统计学方法 采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析，计量资料进行组间比较时，检验其正态性，若服从正态分布，采用成组设计资料的t检验，若不服从正态分布，则采用Wilcoxon秩和检验；计数资料组间比较采用χ2检验。对于分类变量的缺失采用“最差情况的演示分析”方法（即将治疗组失访的病例作为治疗失败或无效，而将对照组失访的病例作为成功或有效）进行处理。以P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1随访完成情况随访时间12～48 周，平均24 周。本研究主要分析2 组在随访第12、24、48 周时的数据。在第48 周随访时，中医优化治疗组失访29 例，生活方式干预组失访22 例，见表1。

表1 随访完成情况

2.2 糖尿病前期中医辨证分型出现频率 通过对192例患者进行辨证分型，总结归纳出各症候的占比，见表2。

表2 糖尿病前期中医辨证分型出现频率 例/%

2.3 主要结局指标 经过48 周，患者转为糖尿病138例（中医优化治疗组53 例，生活方式干预组85 例）；转正常159 例（中医优化治疗组96 例，生活方式干预组63 例）；仍稳定为糖尿病前期患者88 例（中医优化治疗组43 例，生活方式干预组45 例）。中医优化治疗组转糖尿病率为27.60%，生活方式干预组转糖尿病率为44.04%，组间比较差异明显（P＜0.01）；中医优化治疗组转正常率为50%，生活方式干预组为32.8%，组间比较，差异明显（P＜0.01）。见表3，表4。

表3 2 组糖尿病发生情况比较 例

表4 2 组转为正常情况比较 例

2.4 次要疗效评价指标 2 组空腹血糖治疗前后差值分别为：中医优化治疗组0.85 mmol/L，生活方式干预组0.52 mmol/L，组间比较，差异明显（P＜0.05）。2 组治疗前后各项次要观察指标比较见表5，表6。

表5 2 组随访前后血糖指标比较

表6 2 组随访前后体质量指数 与血脂指标比较

2.5 安全性分析 2 组随访期间，血常规及肝功能等无明显改变，组内及组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。2 组在受试期间均无不良事件发生。

3 讨论

糖尿病前期是以高血糖为特征的处于正常血糖水平和糖尿病高血糖之间的糖代谢异常的状态。根据我国最新糖尿病流行病学调查显示，糖尿病患病率由9.7%上升至11.6%，糖尿病前期的患病率由15.5%上升至50.1%[7]，已成为我国重要的公共卫生问题。早期发现糖尿病前期人群，并进行早期干预治疗，不仅可以降低糖尿病的发生风险，而且对于预防心脑血管疾病的发生有着重要意义。

根据中华中医药学会糖尿病分会《糖尿病前期诊疗标准》，中医学将糖尿病前期归属于“脾瘅” 范畴[8]。《素问·奇病论》曰：“病有口甘者，此五气之溢也，名曰脾瘅。夫五味入口，藏于胃，脾为之行其精气，……治之以兰，除陈气也”。笔者认为糖尿病前期患者由于长期过食肥甘厚味和缺乏运动，过食致使胃纳太过、脾运不及，损害脾胃运化功能，导致脾气不能散精，不能“为胃行其津液”，留滞不化，继而中土壅滞，升降失常；土壅易致木郁，加之少动，全身气机滞涩，肝气疏泄失常。此期患者病机特点是以食郁为先导的气、火、痰、湿、血六郁聚于中焦，形成“中满”。故在辨证施治时，应顾及前因后果。中满者，应运化脾胃、调畅中焦；土壅木郁者，应疏肝解郁；内热因中满而生者，应清热健脾；热伤津液者，应清热生津、固护阴津。

目前，现代医学治疗糖尿病前期主要通过糖尿病教育、饮食控制、加强运动、口服药物等方式，但由于西药引起的不良反应，如胃肠道反应、头晕、水肿、低血糖等，导致糖尿病前期患者治疗依从性差。通过中医药辨证施治，不仅可以减少其副作用，并能够更好地改善患者的临床不适症状，从而提高患者依从性。这是中医中药的优势所在，也是中医上工治未病思想的具体体现。

中医药治疗糖尿病前期的研究较多，并取得了一定的疗效[9-11]。但这些研究多为随机对照试验，由于干预措施多为固定的中药配方或中成药，治疗手段较为单一，很难体现中医辨证论治的优越性，故本研究采取前瞻性队列研究。通过48 周的研究观察，结果得出中医优化治疗组的转糖尿病率为27.60%，生活方式干预组为44.04%，相对风险RR值为0.63，中医优化方案较生活方式干预，降低糖尿病发生风险可达36%。从血糖转归情况来看，中医优化治疗组的转正常率为50%，生活方式干预组为32.8%，相对风险RR值为1.52，采用中医优化方案患者的糖尿病血糖转归率较仅采用生活方式干预的患者，血糖转归率高52%。结果显示了中医优化治疗方案对糖尿病前期进展为糖尿病有着明显预防和逆转作用。

研究[12-13]仅对糖脂代谢指标进行评价，而对糖尿病前期患者的转归情况未做统计，观察不够全面，不能够充分体现出中医中药的优势。本研究中，分别观察了糖尿病前期患者的转归率，经统计发现，中医优化治疗组的患者有53 人转为糖尿病，比生活方式干预组少32 人，同时中医优化治疗组96 人转为正常人，比生活方式干预组多33 人，由此可以看出，中医优化治疗方案在治疗中运用未病先防、既病防变、瘥后防复进行有效干预，不仅能够减少糖尿病的发病率，且能够增加患者信心。在临床观察指标评价方面，本研究观察了糖脂代谢、体脂改变情况，在改善糖代谢（FBG，2 hPG，HbA1C）和TG 的评价上，随访48 周后，本研究结果显示，中医优化治疗方案组相对生活方式干预组均下降，两者相比具有统计学意义（P＜0.05），提示了中医优化方案可明显改善糖代谢，具有良好都临床获益性。其潜在的机制可能与中医优化方案可以通过多途径、多环节、多靶点调节患者体内糖脂代谢情况，充分体现中医药辨证论治，个体化治疗的优越性，且安全性高，显著提高了临床疗效，使患者生活质量得到明显提高。本研究结果显示，尽管中医优化治疗组TC、BMI降低的水平尚未到达统计学意义，但其降低TC、BMI的趋势良好。分析其原因可能与本队列研究样本量偏小，检验效能低，观察时间过短，不足以发现2 组疾病进展情况的差异有关。

在对糖尿病前期患者治疗措施干预中，将脾瘅理论应用于治疗中[14-16]，给予个体化的治疗方案，期间遵循清热化湿、疏肝解郁、健脾化湿、益气养阴等治疗原则[17]，对应糖尿病前期患者予以半夏泻心汤、四逆散、六君子汤、七味白术散等中医辨证治疗干预，并联合中成药、针刺等辨证治疗，达到内外同治的目的，充分体现中医“简、便、验、廉”之优势。之所以称上述治疗方法为治疗方案，是因为这一治疗组合，体现了在临床治疗疾病时，我们更加强调综合治疗的模式。和以往单一治法相比，如单纯中药汤剂口服、单纯针灸治疗等，该方案充分发挥了各种不同治疗手段的优势和中医辨证论治的基本原则，将他们有机地整合在一起，临床疗效更加突出。本研究通过对暴露组人群的中医辨证分型频次统计发现，气阴两虚证和湿热蕴脾证的患者达60%，这可能与深圳长年有夏无冬、气候温热潮湿以及本地人饮食习惯或生活工作压力大等因素有关，脾气亏虚，脾阴不足，内热而生，形成气阴两虚证或湿热蕴脾证，故在治疗上应该考虑这些因素，做到“因时、因地、因人制宜”。如气阴两虚证的患者，中成药选用津力达颗粒。津力达颗粒[18-19]是在“运脾法”治则指导下组方而成的，调理阴阳气血、调节气机气化，兼顾养脾阴、清脾热、温脾阳、升脾清、化脾湿及通脾络等，使脾气旺而运化健，脾阴足而精自生。

本研究已获得良好初步结果，但也存在不足。国内外众多研究表明，在糖尿病前期阶段，胰岛素抵抗、胰岛素敏感性下降及β 细胞功能缺陷已存在[20-21]，而这些生理病理的改变，则会导致糖尿病前期进展为糖尿病。本研究对空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、β 细胞分泌功能等相关指标尚未观察，不能够评估中医优化方案对改善胰岛素抵抗、保护β 细胞等作用。此外，糖尿病前期是一个病情不稳定的临床阶段，为保证试验的可信度，观察时间一般较长，国际上临床试验干预期普遍在3 年以上，而本试验中最长的干预期仅为48 周，应通过更长时间的观察进行进一步评价。本队列研究仅选取了福田区的患者，首先存在患者人群覆盖面不够广的问题，这对研究结果也会产生一定影响。其次纳入人员的年龄基线在48 岁左右，这与以往的研究相比，人群较为年轻，这可能与深圳人口特点有关。故今后需要开展更大样本、更长周期、更多中心的前瞻性队列研究，为进一步深入研究中医优化方案防治糖尿病前期提供更充分的证据。