人血清附睾蛋白4和糖类抗原125在卵巢癌诊断中的应用

黄震英 孙静

作者单位：300121 天津，天津市人民医院检验科

卵巢癌是发生在卵巢的恶性肿瘤，由于其早期症状不明显，大部分（约70%）患者发现时已处于晚期［1］。对卵巢癌尽早做出诊断并采取干预措施，能够极大地提高患者的有效生存率。目前应用最为广泛的一项检测指标是糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125），与卵巢癌的病理分期和病情严重程度相关［2］，但敏感度和特异度均有限。人附睾分泌蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）是继CA125之后在临床上认可度很高的卵巢癌肿瘤标志物，在卵巢癌患者体内表达水平较高［3］。本研究通过测定目标受试者血清HE4和CA125水平，追踪上述指标在恶性肿瘤术后患者体内的变化，探讨二者在卵巢癌诊断和恶性肿瘤预后预测方面的意义。

1 资料与方法

1.1研究对象与分组 选择2018年1月1日至2019年4月1日天津市人民医院收治的盆腔肿块拟进行手术患者96例作为研究对象，根据手术后的病理报告将其分为卵巢癌组（56例）和良性肿块组（40例）；根据病理分期不同，将卵巢癌组患者分为早期组（Ⅰ～Ⅱ期，24例）和晚期组（Ⅲ～Ⅳ期，32例）。另外选择同期在本院体检中心进行体检的50名健康女性作为健康对照组。排除标准：排除有心、肺、肝、胃等重要器官损伤和疾病以及存在肿瘤家族病史者。

1.2研究方法

1.2.1仪器与试剂 使用瑞士帝肯公司生产的全自动酶联免疫分析仪（Tecan Freedom EVOlyzer-2150）测定HE4，试剂盒为瑞典康乃格公司生产；使用美国雅培公司生产的i2000 SR全自动化学发光分析仪测定CA125，试剂盒为原装配套试剂。

1.2.2收集血标本 使用分离凝胶真空采血管采集所有受检者空腹静脉血3 mL，以3 000 r/min（离心半径13.5 cm）离心10 min分离血清，保存于-80 ℃冰箱中待测。

1.2.3检测指标临界值 HE4临界值为150 pmol/L；CA125临界值为35 kU/L。

1.3伦理学 本研究符合医学伦理学标准，并通过本院医学伦理委员会审批（审批号：2021-B17），所有检测均获得过受试者或家属的知情同意。

1.4统计学分析 采用SPSS 20.0统计软件分析数据。对数据进行K-S正态性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）〔M（QL，QU）〕表示。本研究3组数据呈偏态分布，比较时采用非参数Kruskal-Wallis检验；两组间比较采用非参数Mann-Whitney秩和检验。绘制交叉表计算敏感度、特异度、准确度；绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）并计算曲线下面积（area under curve，AUC），评价诊断效率。

2 结果

2.1一般资料 卵巢癌组共纳入56例患者，年龄32～87岁，平均（57.21±11.37）岁；临床病理分期为Ⅰ期17例，Ⅱ期7例，Ⅲ期13例，Ⅳ期19例。良性肿块组共纳入40例患者，年龄21～79岁，平均（49.03±13.71）岁；其中卵巢囊肿22例，炎性包块8例，子宫内膜异位症7例，畸胎瘤3例。健康对照组50名体检者年龄33～85岁，平均（57.60±12.96）岁。

2.2各组血清HE4、CA125水平比较 测定3组血清中HE4、CA125水平，两项指标在卵巢癌组中均明显高于良性肿块组和健康对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表1。

表1 不同肿瘤患者血清HE4和CA125水平与健康对照组的比较〔M（QL，QU）〕

2.3HE4、CA125单独检测与联合检测的诊断效能比较 计算HE4、CA125单独检测以及二者串联和并联检测对卵巢癌诊断的敏感度、特异度及准确度，CA125诊断的特异度和准确度均低于HE4。当使用HE4+CA125串联检测时，诊断卵巢癌的敏感度较单独检测降低，但特异度升高，准确度亦高于单独检测；将二者并联检测，诊断的敏感度较单独检测升高，但特异度有所下降，准确度亦低于HE4、CA125单独检测。见表2。

表2 HE4和CA125单独检测与联合检测的诊断效能比较

2.4HE4、CA125检测诊断卵巢癌ROC曲线分析HE4、CA125联合检测AUC为0.988〔95%可信区间（95%CI）为0.977～0.996〕，高于HE4、CA125单独检测（AUC分别为0.968、0.913，95%CI分别为0.942～0.990、0.861～0.965），HE4的AUC高于CA125，表明HE4对卵巢癌的诊断效能比CA125更高。见表3，图1。

表3 HE4、CA125单独和联合检测对卵巢癌的诊断效能

图1 HE4和CA125检测诊断卵巢癌的ROC曲线

2.5卵巢癌组不同分期患者的血清HE4和CA125水平以及阳性率比较 本研究纳入56例卵巢癌患者中，晚期组的HE4和CA125水平和阳性检出率均明显高于早期组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。比较早期卵巢癌患者不同指标的阳性检出率，可见HE4的阳性率明显高于CA125，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 不同分期卵巢癌患者血清HE4和CA125水平以及阳性率比较

2.6卵巢癌组患者手术前后血清HE4和CA125水平比较 将卵巢癌组患者术前2～3 d血清HE4、CA125水平与术后1 d进行比较，术后1 d的HE4和CA125水平较术前均明显降低（均P＜0.05）。见表5。

表5 卵巢癌组患者手术前后HE4和CA125水平比较〔M（QL，QU）〕

3 讨论

近年来，我国卵巢癌的发病率呈逐年上升的趋势，其具有发现迟、转移快、治疗较为困难的特点。因此，疾病早期的明确诊断极为重要。传统的卵巢癌筛查方法主要为妇科检查、影像学检查以及肿瘤标志物测定。妇科盆腔检查一般用于较大病灶的卵巢癌，而超声检查对于良性卵巢肿物和卵巢癌的区分有一定困难［4］。CA125和HE4是目前用于诊断卵巢癌的很有意义的肿瘤标志物。

CA125是一种来源于体腔上皮细胞的高分子质量跨膜糖蛋白，一般情况下在体内分泌较少或不分泌，当卵巢出现恶性病变时会急剧升高［5-6］，在盆腔良性肿物、肺癌、乳腺癌等患者的血清中亦会升高。单独检测CA125的敏感度较低，对诊断卵巢癌的特异度亦不十分理想［7-8］。HE4是一种小分子蛋白酶抑制剂，是近几年刚应用于临床的肿瘤标志物。该指标在正常组织以及良性肿瘤中表达程度极低，在卵巢癌患者的血清中显著升高。此外，随着患者年龄的增加，HE4的血清表达水平亦会升高，绝经期妇女的HE4水平普遍高于未绝经妇女，但HE4并不受月经周期的影响［9］。

本研究结果显示，卵巢癌组的HE4和CA125水平均明显高于健康对照组和良性肿块组，表明HE4和CA125可作为卵巢癌诊断的肿瘤标志物，用于卵巢癌与其他良性盆腔肿块类疾病的鉴别，效果较好。

本研究还分析了HE4、CA125对卵巢癌筛查检测结果的敏感度、特异度及准确度，并绘制相应的ROC曲线。结果显示，HE4诊断卵巢癌的特异度和准确度均高于CA125，与张善弟等［10］研究结果相符。将二者进行并联检测对提高卵巢恶性肿瘤的检出率有重要意义；而将两项指标串联检测对提高卵巢癌的确诊水平有临床应用价值。

本研究中56例卵巢癌患者按国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）标准分期进行分组，通过对数据的研究分析发现，在卵巢癌早期，HE4的表达水平和阳性检出率均高于CA125，因此HE4对卵巢癌的早期诊断有更高的临床应用价值。卵巢癌晚期患者的血清HE4和CA125水平均明显高于早期患者，充分证实HE4和CA125水平与患者的病情严重程度有关，与刘秀梅等［11］和付立业等［12］研究结果相符，表明血清HE4和CA125也可作为病情发展的观察指标。

另外，本研究对经手术病理金标准确诊卵巢癌的患者进行了术后HE4和CA125水平的追踪。结果表明HE4和CA125在评估手术效果以及疾病预后方面具有重要临床价值。

综上所述，血清HE4和CA125检测在卵巢良恶性肿瘤的诊断和鉴别中有重要的临床应用价值。血清HE4和CA125并联检测诊断卵巢癌的敏感度较高，可用来对盆腔肿物患者进行早期筛查，而二者串联检测由于特异度和准确度均较高，可应用于临床，辅助病理学诊断明确卵巢肿物的良恶性。此外，二者水平在不同病理分期的诊断阳性率及手术前后比较中差异明显，可作为评价手术效果及预后观测的较好指标广泛应用。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突