适形调强放疗序贯替莫唑胺联合阿帕替尼治疗术后高级别脑胶质瘤的疗效*

方 松

湖南省郴州市第一人民医院神经外科 423000

高级别脑胶质瘤是属于临床中枢神经系统疾病中一类典型且预后危重的恶性肿瘤，具有较高的致残致死率，即使接受手术治疗，患者术后仍旧存在一定概率的疾病复发风险，远期生存率不容乐观。针对高级别脑胶质瘤患者的手术治疗，需要在保护脑神经功能的基础上，尽可能地清除肿瘤病灶，并于术后配合放化疗干预，强化疗效，进而实现较满意的生存期延长。阿帕替尼的出现，将高级别脑胶质瘤的靶向治疗推上新的高度。替莫唑胺(TMZ)拥有较佳的血脑屏障通透性，已被临床证实在中枢神经系统肿瘤中持有确切疗效，且安全性好[1]。笔者在查阅资料时发现，临床在有关适形调强放疗(IMRT)、TMZ联合阿帕替尼治疗高级别脑胶质瘤方面的研究报道较少见，为进一步推动该领域学术研究发展，同时为临床疾病治疗积累经验，将70例确诊高级别脑胶质瘤的患者作为研究样本，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析我院2014年6月—2018年6月确诊的高级别脑胶质瘤患者70例，以治疗方案差异分为对照组和观察组，每组35例。对照组中男21例，女14例，年龄31～65岁，平均年龄(54.82±6.18)岁；恶性胶质母细胞瘤14例，少突星形细胞瘤11例，间变性胶质细胞瘤6例，其他4例。实验组中男20例，女15例，年龄32～68岁，平均年龄(55.08±6.37)岁；恶性胶质母细胞瘤13例，少突星形细胞瘤10例，间变性胶质细胞瘤7例，其他5例。本次研究报备本院伦理委员会且获得批准，两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 选择标准 纳入标准：病理活检确诊高级别脑胶质瘤，分级评估Ⅲ～Ⅳ级(WHO)；入组检测卡氏评分≥50分；知晓研究内容并自愿入组，签署同意书；病案资料完整；预期生存期≥6个月。排除标准：凝血功能障碍或出血倾向；合并其他严重脏器疾病；严重全身性感染；中途退出或依从性差者。

1.3 方法 两组患者均予肿瘤病灶全切，术后4～6周予以IMRT，常规分割1.8～2.5Gy/次，病灶计划大体肿瘤靶区(PGTV)剂量56～66Gy，计划临床靶区(PCTV)剂量50.4～54Gy，同步TMZ 75mg/m2，化疗持续6周。对照组接受IMRT序贯TMZ治疗，其中TMZ(生产企业：江苏恒瑞医药股份有限公司；国药准字：H20183510)150～200mg/m2，1周5d接受治疗，休2d，4周为1个疗程，维持6～8个疗程。实验组接受IMRT序贯TMZ联合阿帕替尼治疗，其中TMZ与对照组保持一致，阿帕替尼(生产企业：江苏恒瑞医药股份有限公司；国药准字：H20140104)指导剂量500～725mg/d，口服，顿服，并基于患者耐受、毒副反应做好剂量调节，长期服用，直至无法耐受或病情进展，期间勿随意停药。

1.4 观察指标 (1)近期疗效(基于WHO实体瘤疗效评价标准)：①完全缓解(CR)：治疗后，患者各项疾病指标、体征彻底消失，持续4周以上；②部分缓解(PR)：治疗后，患者瘤体缩小>50%，持续4周以上；③稳定(SD)：治疗后，患者瘤体缩小约25%～50%，未见新病灶；④进展(PD)：经治疗但疾病未见缓解，瘤体增大>25%或见新病灶。治疗有效率=(CR+PR)/总例数×100%[1]。(2)远期疗效：观察患者无进展生存期及总生存期。(3)毒副反应：呕吐、腹泻、黏膜炎、出血、高血压、贫血、血小板减少、白细胞减少。(4)对比两组异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)基因R132H突变阳性率：①IDH1检测：采用免疫组化实验法，试剂盒购于DAKO公司。IDH1-R132H鼠抗人单克隆抗体购于德国DIANOVA公司，工作浓度1∶50。②阳性诊断原则：以细胞胞质内有棕黄/棕褐色颗粒作为阳性细胞评估依据，遵循双盲原则行诊断评估，对光镜下随机10个高倍视野进行观察，记录其中5个视野染色阳性细胞比率，若染色阳性细胞>5%，示阳。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较 实验组近期治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=13.960，P=0.001<0.05)，见表1。

表1 两组近期疗效比较

2.2 两组远期疗效比较 实验组无进展生存期及总生存期均长于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组远期疗效比较月)

2.3 两组毒副反应比较 两组毒副反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=2.632，P=0.105>0.05)，见表3。

表3 两组毒副反应比较

2.4 两组IDH1基因R132H突变阳性率比较 治疗前，两组IDH1基因R132H突变阳性率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，实验组IDH1基因R132H突变阳性率显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组IDH1基因R132H突变阳性率比较[ n(%)]

3 讨论

高级别脑胶质瘤属于临床一类典型的中枢神经系统恶性肿瘤，手术治疗为本病主要治疗方式，但由于其癌细胞具有侵袭性，手术难以实现根治，术后易复发，单一手术治疗难以较好地提升患者远期生存期。临床有学者研究表示[2]，在高级别脑胶质瘤患者术后，采取放化疗辅助治疗，能够进一步提升患者整体疗效，提高患者远期存活率。正如本次研究结果显示，实验组近期治疗有效率高于对照组，且无进展生存期及总生存期均长于对照组，差异有统计学意义；两组毒副反应发生率比较，差异无统计学意义。提示在IMRT序贯TMZ联合阿帕替尼综合治疗下，患者的近期疗效与远期存活期均有提升，且安全性可。

抗肿瘤新生血管生成对抑制肿瘤生长转移有重要意义。高级别脑胶质瘤术后复发者，其机体血管生成率高，对抗血管靶向药物的反应更好。血管内皮生长因子与之受体系肿瘤生长、转移的重要发生机制，活化的血管内皮生长因子家族与受体结合后，能加快肿瘤新生血管生成；其中血管内皮细胞生长因子受体2是促进肿瘤血管生长的重要因素，其本身具备极强的酪氨酸激酶活性，临床抑制肿瘤生长与侵袭的目的可通过阻断该信号通路得以实现。阿帕替尼具备多靶点血管生成抑制功效，能高选择性地与血管内皮生长因子2受体结合，令已存在的肿瘤新生血管退缩，改善血管通透性，从而实现对癌细胞生长、转移的有效抑制，发挥对症治疗作用。临床有报道指出[3]，阿帕替尼应用于肝癌等实体瘤中同样疗效显著，该药的使用前景应予重视。TMZ血脑屏障穿透力强，科学用药下血药浓度高，对癌细胞的杀伤力强，且临床已证实口服该药不良反应小，安全性可。美国国立综合癌症网络更是建议临床治疗高级别脑胶质瘤采取IMRT序贯TMZ方案。张智显等[4]研究指出，为高级别脑胶质瘤患者采取IMRT序贯TMZ联合阿帕替尼综合治疗方案，最终实验组的疾病控制率、客观有效率、无疾病进展生存期及总生存时间均佳于对照组，且两组不良反应发生率相比，并无显著差异，这与本文结果相契合。

IDH1基因外显子4发生突变，将引起132位单个氨基酸改变，细胞内α-酮戊二酸水平降低，一系列反应致细胞HIF稳定性提升，最终使HIF信号通路被激活，加速肿瘤生长、扩散。本文结果显示，治疗后实验组IDH1基因R132H突变阳性率显著低于对照组，差异有统计学意义，结合两组远近期疗效差异，进一步证实该观察指标的变化可反映患者病情预后，这与黎相照等[5]研究结果保持一致。但认为人种与地域差异是其主要影响因素，未来还需进一步研究。

综上所述，高级别脑胶质瘤患者术后接受IMRT序贯TMZ联合阿帕替尼综合治疗，可有效提升患者整体疗效；IDH1基因R132H突变或可反映高级别脑胶质瘤患者的病情发展变化，值得关注。