曲美他嗪联合二甲双胍对2型糖尿病合并心力衰竭及对血清H-FABP及CF6的影响＊

刘华 陈子平 徐晓红

统计表明，在中国已经有超1亿人深受糖尿病的困扰，其中被称为成人发病型糖尿病的2型糖尿病（T2DM）发病率较高，患病人数占90%[1]。二甲双胍是一种降糖效果非常显著的一线基础药物，被广泛应用于糖尿病的治疗。但肥胖2型糖尿病患者同时合并患有心力衰竭，其心脏功能的损伤使治疗方法的选择变得更为复杂，仅单独使用降糖药物无法改善患者整体预后[2]。并且传统的治疗方法往往效果不佳，病死率高[3]。曲美他嗪（TMZ）可以用于调节心肌能量的代谢，在治疗慢性心衰、糖尿病合并冠心病心功能障碍等方面疗效显著[4]。心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）是一种新型标志蛋白能够反映心肌细胞损伤的程度，具有敏感性和特异性较高，可以用于心力衰竭的早期诊断[5]。线粒体偶联因子-6（CF6）在机体发生细胞坏死和凋亡时，会大量释放进入血液循环，因此CF6可以作为2型糖尿病合并心力衰竭患者心功能有效评价指标[6]。本研究通过研究曲美他嗪联合二甲双胍改善2型糖尿病合并心力衰竭患者心功能疗效及对H-FABP、CF6的影响，以期为TMZ在2型糖尿病合并心力衰竭的临床应用提供更多理论依据和治疗方案选择。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1-10月本院收治的100例肥胖2型糖尿病合并心力衰竭患者作为研究对象，入选标准：（1）符合文献[7]T2DM的诊断标准；（2）空腹血糖和糖化血红蛋白指标分别为＞8.0 mmol/L和＞8.0%；（3）尚未使用DPP-4抑制剂治疗；（4）BMI＞28 kg/m2；（5）超声心电图示左心室舒张末期内径（LVEDD）＞50 mm，左心室射血分数（LVEF）＜40%，病程超过6个月。排除标准：（1）患有严重的脏器功能障碍或损伤；（2）患者处于怀孕状态或哺乳期；（3）已经使用糖皮质激素治疗；（4）存在药物敏感或者使用禁忌。所有患者均对本研究知情同意，且签署知情同意书。该研究已经通过本院伦理委员会且取得伦理批件。随机分为对照组50例和观察组50例。观察组男25例，女25例，平均年龄（51.7±4.2）岁；对照组男30例，女20例，平均年龄（52.8±4.7）岁。两组患者年龄、患病史等一般性资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

对照组给予重组甘精胰岛素（甘李药业股份有限公司，国药准字S20063004）+二甲双胍[广东广发制药有限公司，规格：0.5 g（以盐酸二甲双胍计），国药准字H20090120]。二甲双胍口服，剂量为500 mg/次，3次/d；甘精胰岛素起始剂量为0.2 U/（kg·d），使用皮下注射，每晚1次，治疗目标值：空腹血糖＜7 mmol/L。观察组在对照组基础上给予曲美他嗪（江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂，规格：20 mg，国药准字H20073709）联合治疗，20 mg/次，3次/d，疗程为16周。

1.3 观察指标及评价标准

临床疗效比较：按NYHA心功能分级评定，分为3个等级，分别为显效、有效、无效。显效：治疗16周后患者心功能改善在Ⅱ级以上；有效：患者心功能改善Ⅰ级；无效：患者心功能未得到改善，甚至加重。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

治疗前后血清中H-FABP及CF6表达水平变化。

H-FABP检测：分别于治疗前后患者空腹抽取静脉血5 ml，1 000 r/min离心30 min后取上层血清，使用心脏型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）检测试剂（胶体金法，购自杭州华得森生物技术有限公司），严格按照试剂盒说明书测定血清H-FABP的表达水，阴性参考区间：0～3.6 μg/L。

CF6检测：分别于治疗前后抽取患者静脉血3 ml，3 000 r/min离心30 min取上清，采用ELISA法（人偶联因子CF6检测试剂盒，购自上海莼试生物技术有限公司）严格按照试剂盒说明书测定血清CF6的表达水平，阴性参考区间：0～288 ng/L。

血糖指标变化情况：空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者临床治疗效果对比

观察组患者临床总有效率为96.0%，明显高于对照组的84.0%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床治疗效果对比 例（%）

2.2 治疗前后两组患者H-FABP、CF6指标变化

治疗后两组患者H-FABP、CF6水平均显著降低，但是观察组水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后H-FABP、CF6指标变化 （±s）

表2 两组患者治疗前后H-FABP、CF6指标变化 （±s）

C F 6（p g/m l）组别 H-F A B P（μ g/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=5 0）4.4 0±0.2 0 2.5 0±0.0 8 3 8 2.0 3±6 6.1 9 2 6 0.1 8±5 7.5 6对照组（n=5 0）4.3 0±0.3 0 3.8 0±0.1 1 3 8 8.5 3±6 5.8 9 3 2 1.7 8±6 3.0 1 t值 1.9 6 1 6 7.5 8 4 0.4 9 2 5.1 0 4 P值 0.0 5 3 0.0 0 0 0.6 2 4 0.0 0 0

2.3 治疗前后两组患者血糖指标变化情况

治疗后两组患者的FBG、HbA1c指标均显著降低，但是观察组水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后血糖指标变化情况 （±s）

表3 两组治疗前后血糖指标变化情况 （±s）

治疗前 治疗后 治疗前 治疗后组别 F B G（m m o l/L）H b A 1 c（%）观察组（n=5 0） 1 4.4 4±3.4 9 5.7 5±1.0 3 1 2.6 0±1.5 7 5.9 8±1.0 6对照组（n=5 0） 1 4.2 6±3.4 5 6.8 4±1.4 1 1 2.7 8±1.8 5 7.5 4±1.4 1 t值 0.2 5 9 4.4 1 4 0.5 2 5 6.2 5 3 P值 0.7 9 6 0.0 0 0 0.6 0 1 0.0 0 0

3 讨论

糖尿病已经成为威胁人们身体健康的发病率较高的疾病，被称为冠心病的“等危症”。糖尿病的生理状态严重影响了机体对于葡萄糖的利用能力，同时脂肪酸的应用能力加强，造成患者的心肌缺血的严重化[8]。大量研究表明曲美他嗪在减少脂肪酸和刺激葡萄糖氧化方面作用显著，可以用于治疗心绞痛[9]。戴雯莉等[10]通过研究表明，早期使用曲美他嗪对糖尿病患者心肌纤维化起到一定的改善作用，同时增强心肌自噬，改善心血管功能。H-FABP是近年来应用于临床的一种心肌受损早期标志物，CF6普遍存在于细胞线粒体中[11]。Pavasini等[12]研究证实慢性心力衰竭患者血清CF6和脑钠肽（BPN）浓度显著高于正常患者，且随着心力衰竭程度加重而增加，差异均有统计学意义（P＜0.01）。张培培等[13]通过在常规治疗基础上联合曲美他嗪治疗病程超过10年的糖尿病合并慢性心功能不全患者，发现研究组患者心功能分级、血浆BPN水平、空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）等指标发生显著改善（P＜0.05）。

本研究表明，二甲双胍联合使用曲美他嗪在治疗2型糖尿病合并心力衰竭方面具有良好的临床效果，总有效率高达96.0%。此外可以显著降低H-FABP、CF6水平，说明经过治疗，患者炎症反应和患者心功能均得到改善；此外FBG、HbA1c指标均显著降低，说明患者的血糖水平得到较好的控制。联合组的效果均优于单一治疗组（P＜0.05）。

综上所述，本研究将在二甲双胍治疗基础上联合使用曲美他嗪治疗2型糖尿病合并心力衰竭患者，探索该治疗方案临床疗效及对血清心肌细胞损伤相关标志蛋白（H-FABP、CF6）表达的影响，从而为制订预防及控制糖尿病合并心力衰竭方案以及作用机制研究提供科学依据。