芬吗通周期治疗和连续治疗卵巢早衰的比较研究

梁之鹏 宁林莹

卵巢功能随着女性年龄增长而出现衰退是一种正常的生理现象，一般见于围绝经期，临床将40岁以前卵巢失去正常功能而出现闭经的情况称为卵巢早衰，统计数据显示患病率达3%～7%[1]。本病机制复杂，病因尚未完全阐明，临床以血促性腺激素和雌激素水平异常为特征表现，或伴不同程度低雌激素症状，是出现闭经、更年期血管舒缩、泌尿生殖道萎缩及精神神志症状的主要原因，远期甚至可诱发神经退行性病变、骨质疏松、心脑血管疾病等[2]。雌孕激素补充疗法是临床治疗卵巢早衰的重要方法，经大量临床实践证实，可以有效改善闭经，缓解低雌激素所致的血管舒缩、泌尿生殖道萎缩、精神神经症状，在预防本病远期并发症方面也具有积极作用，传统治疗方案为雌孕激素序贯联合周期性用药[3]。芬吗通是雌二醇与地屈孕酮复方制剂，是临床治疗围绝经期综合征常用药物，近年研究发现，以此治疗女性卵巢早衰，在改善子宫内膜、恢复正常月经方面具有更大优势[4]，但关于本品不同用药方案治疗卵巢早衰的效果尚未见报道。文章现择取笔者所在医院近年收治病例，探讨芬吗通周期治疗和连续治疗卵巢早衰的临床效果与安全性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

抽取2017年1月-2019年12月笔者所在医院妇科门诊诊治卵巢早衰患者80例患者为研究对象，纳入标准：年龄＜40岁女性，闭经时间≥6个月，经问诊、性激素、阴超等临床综合检查，确诊卵巢早衰，疾病诊断符合《临床诊疗指南：妇产科学分册》相关诊断标准；接受芬吗通治疗，用药依从性佳；定期复查，治疗及随访资料完整。排除标准：年龄≤18岁女性；妊娠及哺乳期女性；动静脉栓塞性疾病现病史或既往病史；合并乳腺癌或其他雌激素依赖性恶性肿瘤；伴有急慢性肝病，肝功能异常；不明原因生殖道出血；药品成分过敏；近期或同期服用其他改善卵巢功能药物。随机将患者分为两组。A组40例，年龄28～39岁，平均（35.62±4.13）岁；病程最短8个月，最长33个月，平均（22.16±7.34）个月。B组40例，年龄27～39岁，平均（35.37±4.22）岁；病程最短7个月，最长35个月，平均（22.34±7.51）个月。两组基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。患者对本研究知情同意。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

两组均用芬吗通（通用名：雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片；规格：1 mg+1 mg：10 mg，共 28 片，批准文号：注册证号H20110159，生产厂家：荷兰雅培生物制品有限公司）治疗。A组用药方案为周期治疗：1片/d，于固定时间口服，初始连续用药28 d（1个周期），前14 d服用白色片，后14 d服用灰色片，用药后如未来月经，停药7 d后重复用药，如来月经，则改为月经第5天开始重复用药，具体用药方案同前，连续用药6个周期。B组用药方案为连续治疗：患者连续用药6个周期，中间不间断，药品具体服用方法同A组。

治疗期间，予以两组生活干预，指导健康饮食，合理控制体重，保持规律作息、心情舒畅，劳逸结合，适量运动。

1.3 观察指标与评价标准

（1）用药期间，每个月自行监测月经情况，低雌激素症状（包括潮热、出汗、烦躁、抑郁、乏力、睡眠障碍、心悸、尿频、阴道干涩感等）及药物的副作用，并填表做好记录，第3、6个月返院复诊，提交记录表，抽血复查性激素、血脂，超声复查子宫内膜厚度。比较治疗前及用药第3、6个月，测定两组血清性激素指标促卵泡激素（FSH）、促黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）水平，测定两组血脂指标总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），观察指标差异。（2）比较观察两组治疗前、治疗3、6个月后的月经情况、低雌激素症状、子宫内膜厚度。（3）疗效评价标准：患者卵巢早衰临床症状显著改善，恢复到自然月经状态，经量如平时月经量，无血管舒缩、泌尿生殖道、精神神经系统症状为显效；患者卵巢早衰症状好转，月经周期恢复，但较前相比经量偏少，血管舒缩、泌尿生殖道、精神神经系统症状无/轻微为有效；疗效未至上述标准，疗程结束后患者无月经来潮，或血管舒缩、泌尿生殖道、精神神经系统症状无明显改善为无效。总有效=（显效+有效）/总例数×100%。（4）药物不良反应，包括头痛、恶心、腹痛、乳房胀痛、不规则阴道流血等。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 21.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，采用F或t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 性激素水平比较

两组治疗前三项性激素指标水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），两组治疗3、6个月后FSH与LH均较前下降，E2升高，且治疗6个月后的FSH、LH水平较3个月时更低，E2较3个月时升高（P＜0.05），但两组各指标比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组治疗前后性激素指标水平比较 （±s）

表1 两组治疗前后性激素指标水平比较 （±s）

组别 FSH（U/L）LH（U/L）E2（pmol/L）治疗前 治疗3个月后 治疗6个月后 治疗前 治疗3个月后 治疗6个月后 治疗前 治疗3个月后 治疗6个月后A 组（n=40） 51.82±12.64 38.76±9.15 30.25±6.95 29.72±10.54 24.54±7.61 19.36±5.35 55.16±12.30 91.22±17.35 118.47±19.15 B 组（n=40） 52.03±12.22 39.13±8.75 32.25±6.58 29.61±9.77 26.13±7.53 20.86±5.15 54.85±12.74 88.60±17.62 110.45±19.45 t值 0.194 0.192 0.526 0.050 0.974 0.426 0.076 0.608 1.025 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.2 血脂水平比较

与治疗前相比，两组治疗3、6个月后的TC、TG、LDL-C水平均显著降低，HDL-C显著升高，差异均有统计学意义（P＜0.05），但组间各指标比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表 2。

表2 两组治疗前后血脂水平比较 [mmol/L，（±s）]

表2 两组治疗前后血脂水平比较 [mmol/L，（±s）]

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表2（续）

2.3 子宫内膜厚度比较

与治疗前比较，两组治疗3、6个月后子宫内膜厚度均较前明显增厚（P＜0.05），其中B组的子宫内膜比A组增厚更明显，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后子宫内膜厚度比较 [mm，（±s）]

表3 两组治疗前后子宫内膜厚度比较 [mm，（±s）]

组别 治疗前 治疗3个月后 治疗6个月后 F值 P值A组（n=40） 7.26±0.94 8.12±1.08 8.39±1.33 13.099 ＜0.05 B组（n=40） 7.30±0.91 9.24±1.15 10.15±1.35 17.618 ＜0.05 t值 0.201 3.655 4.325 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 临床疗效比较

A组治疗总有效率高于B组，但比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表 4。

表4 两组临床疗效比较

2.5 安全性比较

A组药物不良反应发生率低于B组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。两组均为轻症，未予以处理均自行消退。

表5 两组药物不良反应发生率比较

3 讨论

卵巢早衰患者因卵巢功能衰退，卵泡耗竭，表现为雌激素水平下降，促性腺激素水平升高，也常常影响血脂水平，增加远期罹患骨质疏松、心脑血管疾病的风险。治疗卵巢早衰，临床上主要采用周期性激素补充疗法，以此调节患者体内性激素水平，帮助形成规律性的撤退性出血，促进月经恢复正常，从而改善体内的低雌激素所导致的症状，以避免了远期并发症[5]。

芬吗通由雌二醇与地屈孕酮两种活性组分，分别构成雌二醇片与雌二醇地屈孕酮片两种药物。其中的雌二醇为合成激素，拥有与人体内源性雌二醇相同的生化特性[6]。雌二醇也是一种活性的卵巢激素，可以参与调解子宫内膜增生及月经相关周期性变化，另对骨代谢、脂代谢、自主神经系统活动等也起到调节作用[7]。女性用药后可以有效补充体内雌激素，缓解雌激素低下相关临床症状。而地屈孕酮可以调节继发性闭经、月经周期不规则等女性内源性孕酮不足所致相关疾病。另外，现代药理学研究发现，地屈孕酮可以通过促子宫形成分泌期内膜来发挥保护性作用，亦对脂代谢无影响[8-10]。

目前，临床已有大量研究证实以芬吗通治疗卵巢早衰，可以获得与传统激素人工周期治疗相当的临床效果，能够有效改善患者性激素水平，同时调节内分泌，纠正由此引起的血脂异常问题[11-12]。本研究采用不同给药方案予以卵巢早衰患者芬吗通治疗，结果显示，两种方案同样均能较好的改善患者性激素与血脂水平，且临床疗效佳，可以很好地改善患者卵巢早衰相关临床症状，但是间断给药不良反应少，用药更为安全，避免长期、连续用药所出现的因药效累积所致的药物不良反应。但超声复查两组患者子宫内膜，连续用药患者子宫内膜厚度的恢复更理想，所以对子宫内膜薄、经量少的患者，连续用药在恢复月经和增加经量方面更有优势，但目前尚不明确导致这一现象的作用机制，有待今后深入研究，以进一步验证结论。

卵巢早衰的患者给予芬吗通干预，可以有效降低其更年期症状的发生，预防月经紊乱，减少血管舒缩症状、精神情志改变等更年期症状，且能有效保护子宫内膜，显著提高生活质量，在其药物应用期间出现异常的阴道流血或其他不良反应，应随时复诊。每次复诊须仔细询问病史及体格检查。推荐每年一次身体检查：包括血压、体重、身高、乳腺及妇科检查等；推荐每年一次辅助检查：包括盆腔 B 超、血糖、血脂、肝肾功能、乳腺 B 超或钼靶照相。每3～5年测定骨密度一次。根据患者情况，可酌情调整检查频率。

综上所述，芬吗通周期治疗与连续治疗卵巢早衰均可以较好地改善患者临床症状及性激素、血脂水平，其中，周期用药的不良反应发生率低于连续用药，而连续用药对子宫内膜的改善作用更好，在恢复月经和增加经量方面更有优势。