调强放疗联合同期亚叶酸钙方案对食管鳞癌IGF-1、血管内皮生长因子的影响

高玉伟，赵丽娟，姜沁延

大连市中心医院放射治疗科，辽宁 大连116033

食管癌是全世界最致命的恶性肿瘤之一，近几十年来发病率不断上升，患者恶性程度高、预后差，生存率低［1］。食管癌包括鳞状细胞癌与腺癌两种主要病理类型，我国食管鳞癌患者比例占食管癌患者总数的90%以上［2］。对食管鳞癌进行早期预防、诊断以及治疗尤为关键。食管癌患者初期并无明显临床症状，接近一半的患者在确诊时已存在癌细胞局部或远处转移，进而错失手术治疗的最佳时间［3］。随着放射技术的不断发展，调强放疗被临床逐渐应用于治疗食管癌［4］。但单一治疗难以大幅度提高临床治疗效果，为改善患者预后往往需要同步辅助化疗进行治疗，以促使肿瘤缩小，从而使患者获得更佳的远期预后［5］。既往报道表明，亚叶酸钙（CF）方案治疗食管癌可取得一定疗效［6］，但因方案中顺铂和5-氟尿嘧啶化疗剂量较大，为减轻化疗不良反应，通常联合其他药物进行治疗。但并未见有关调强放疗联合同期CF方案治疗食管鳞癌的报道。本研究通过分析调强放疗联合同期CF方案对食管鳞癌胰岛素样生长因子1（IGF-1）、血管内皮生长因子（VEGF）水平变化及预后的影响，旨在为临床寻找新的食管癌治疗靶点提供根据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将我院肿瘤科2015年1月～2018年1月住院治疗的110例食管鳞癌患者，按随机数字表法将全部患者分为放疗组（n=55）与放化疗组（n=55），放疗组采用调强放疗进行治疗，放化疗组采用调强放疗联合同期CF方案化疗进行治疗。纳入标准：经胃镜活检病理确诊为食管鳞癌患者；卡氏评分≥70分，预计生存时间≥6月；经外科会诊无手术指征；未行手术治疗且为首治患者；心、肝、肾等主要器官功能基本正常。排除标准：合并有远处器官转移者；排除第二原发恶性肿瘤患者；临床资料不完善者。放疗组男34 例，女21 例，年龄45～69 岁（53.71±9.04岁），组织病理学高分化、中分化、低分化鳞癌分别为11、19、25例，临床分期Ⅱ期15例，Ⅲ期40例；观察组男31 例，女24 例，年龄47～73 岁（54.16±9.25岁），组织病理学高分化、中分化、低分化鳞癌分别为13、18、24例，临床分期Ⅱ期12例，Ⅲ期43例，两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有参与研究患者均知情同意，且通过我院医学伦理委员会审批。

1.2 方法

放疗组：采用调强放疗，患者接受扫描层厚5 mm的定位CT扫描（西门子专用模拟定位CT），并将CT扫描图像输入三维治疗系统，根据CT可见的肿瘤长度勾画出肿瘤靶区，肿瘤靶区表示肿瘤大小以及长径≥1 cm的肿大淋巴结；临床靶体积表示肿瘤靶区上下方向外扩3.0 cm，四周方向外扩0.5 cm区域，计划靶体积表示在临床靶体积各方向外扩0.5 cm区域。采用Synergy直线加速器（医科达公司）6/15MV X线照射，照射剂量为1.8～2.0 Gy/次，总剂量为50.4～60.0 Gy，5次/周，放射6～7周。放化疗组：在放疗组上采用CF化疗方案，第1～3天静脉滴注顺铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H20023461），40 mg/m2；第1～5 天静脉滴注5-氟尿嘧啶（天津金耀药业有限公司，国药准字H12020959），600 mg/m2；第1～5天同时静脉滴注CF（Cerbios-Pharma SA，注册证号H20020084），300 mg/m2，每4周为1个周期，持续化疗4个周期。

1.3 观察指标

1.3.1 近期疗效 按实体瘤治疗反应指南（2000）［7］评估两组治疗后近期疗效：①完全缓解：治疗后目标病灶完全消失，维持时间4周及以上；②部分缓解：目标病灶最长径总和缩小≥30%，维持时间4周及以上；③疾病稳定：目标病灶长径总和缩小<30%或增加<20%；④疾病进展：目标病灶长径总和增加≥20%，总有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。

1.3.2 血清肿瘤标记物 分别取两组患者治疗前后空腹静脉血，使用ELISA试剂盒检测IGF-1、VEGF、鳞状细胞癌抗原（SCC）、癌胚抗原（CEA）水平情况。

1.3.3 毒副反应 观察并记录两组胃肠道不适、肝功能损伤、放射性肺炎、放射性食管炎、周围神经毒性及骨髓抑制等毒副反应发生情况。

1.3.4 生存情况 所有患者治疗结束后，接受3年的随访，随访截止时间为2021年1月，随访以患者死亡或最后一次随访为终止，统计两组无进展生存时间、总生存时间和1年、2年、3年生存率。

1.4 统计学分析

所得数据采用SPSS19.0软件包进行统计学分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料以n(%)表示，组间比较行χ2检验和两组秩和检验；生存情况分析采用Kaplan-Meier方法，生存率比较采用Log-rank检验分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病理结果

治疗前，食管镜病理学检查提示高中分化鳞状细胞癌；治疗后，食管镜病理学检查提示食管中度异型增生（图1）。

图1 病理检查结果Fig.1 Pathological examination results(Original magnification:×10).

2.2 两组近期疗效比较

放化疗组治疗后总有效率为85.45%，与放疗组的72.73%比较，差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 两组治疗后近期疗效比较Tab.1 Short-term efficacy of two groups after treatment［n=55,n(%)］

2.3 两组血清肿瘤标记物比较

两组治疗前血清IGF-1、VEGF、SCC、CEA水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后血清IGF-1、VEGF、SCC、CEA水平明显降低，放化疗组低于放疗组(P<0.05，表2)。

表2 两组治疗前后血清肿瘤标记物比较Tab.2 Comparison of serum tumor markers between the two groups before and after treatment (n=55,Mean±SD)

2.4 两组毒副反应比较

在治疗过程中，仅有放化疗组1例出现Ⅳ级胃肠道不适，其余未见Ⅳ级及以上毒副反应，两组毒副反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05，表3)。

表3 两组毒副反应比较Tab.3 Comparison of toxic and side effects between the two groups［n=55,n(%)］

2.5 两组生存情况比较

两组1年生存率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，放化疗组2年、3年生存率明显高于放疗组(P<0.05，表4)。放化疗组中位无进展生存时间、总生存时间分别为22月和24月，放疗组中位无进展生存时间、总生存时间分别为17月和20月，两组中位无进展生存时间、总生存时间比较，差异均有统计学意义(Log-rank值=7.058，P=0.008；Log-rank值=5.441，P=0.020，图2～3)。

图2 两组无进展生存曲线比较Fig.2 Comparison of progression-free survival curves between the two groups.

表4 两组生存情况比较Tab.4 Comparison of survival status between the two groups［n=55,n(%)］

3 讨论

外科手术是食管癌的主要治疗方法，但术后存活率仍然较低，即使在根治性手术后，仍有大量患者存在复发的可能性，加上多数患者患者确诊时已处于中晚期，无法接受手术切除治疗［8］。有效开展更积极的淋巴结切除术或术后放疗是减少食管癌患者根治术后局部复发的重要策略之一［9］。三维适行放疗作为一种新型的放射治疗手段，可以使患者获得更佳的治疗效果，但肿瘤大小、位置、肿瘤累及程度、患者状况以及并发症等因素均会对手术造成影响［10］。国外报道指出，多学科综合治疗是目前公认的中晚期食管癌治疗手段［11］。三维适行放疗与化疗药物联合治疗食管癌，可取得较好的临床效果［12］。本研究应用调强放疗联合同期CF方案化疗治疗食管鳞癌，结果显示，放化疗组治疗后近期疗效较放疗组有一定程度提升。分析原因在于，调强放疗可有效控制脊髓耐受剂量以及肺受量，更加精准地勾画出肿瘤靶区位置，在照射肿瘤组织的同时减少对正常组织的照射损伤；CF自身并无抗肿瘤效果，但其能够有效抑制氟尿嘧啶对DNA的合成作用，故同期联合使用CF可有效减少肿瘤细胞扩散，从而提高近期疗效。与苏旭军等［13］报道相符。

图3 两组总生存曲线比较Fig.3 Comparison of total survival curves between the two groups.

IGF-1、VEGF、SCC、CEA等细胞因子与食管癌的侵袭、进展息息相关。IGF-1是一种可与特异性蛋白结合的生长调节素，能够促进细胞分化、凋亡，其表达水平在乳腺癌、肝癌、食管癌等多种恶性肿瘤组织中均较高［14］。VEGF是一种促血管形成因子，可促进血管增殖、分化，其过量表达与多种恶性肿瘤的侵袭、转移相关［15］。SCC、CEA的表达情况能够指示食管癌的进展，是预后食管鳞癌的理想指标［16］。本文中，两组IGF-1、VEGF、SCC、CEA水平在治疗后明显降低，放化疗组低于放疗组，提示调强放疗联合同期CF方案化疗治疗食管鳞癌能够有效降低患者血清肿瘤标记物水平，从而促进食管癌肿瘤病灶吸收。CF化疗方案可通过调节患者体内血清肿瘤标记物水平，抑制肿瘤细胞侵袭和转移，从而促进肿瘤细胞的凋亡，最终减小肿瘤负荷，提高临床治疗疗效。既往研究亦显示，IGF-1、VEGF能够作为预测食管癌治疗疗效及预后的重要生物学标志物［17-18］。

有报道指出，奈达铂+5-Fu同步联合放疗能够提高食管鳞癌患者临床疗效，毒副作用更小［19］。调强放疗联合化疗可明显提高无法进行手术或进展期食管鳞癌患者生存率［20］。本研究通过对两组进行3年随访，结果显示，放化疗组2年、3年生存率明显高于放疗组，两组中位无进展生存时间、总生存时间比较，差异均有统计学意义，表明调强放疗联合同期CF方案可明显改善食管鳞癌患者预后。此外，在治疗过程中，放化疗组毒副反应发生率与放疗组比较无差异，提示调强放疗联合同期CF方案化疗能够改善食管鳞癌患者生存情况，且不增加毒副反应发生。调强放疗可最大程度提高肿瘤靶区内剂量的均匀性。本研究中使用50.4～60 Gy的照射剂量以及持续化疗4个周期，能获得更好的生存率与局部控制效果，不增加治疗相关毒性，同期进行CF辅助化疗，作用于放疗部位可能残留的肿瘤组织或病灶部位，抑制肿瘤细胞扩散、转移，提高肿瘤局部控制率，延长患者生存时间［21-22］。但本研究样本量较小，随访时间短，需要后续更完善的临床研究进一步评估本研究结果的客观性。

综上所述，应用调强放疗联合同期CF方案化疗治疗食管鳞癌患者近期疗效良好，可明显下调患者血清肿瘤标记物水平，提高患者生存率，不增加毒副反应发生，值得临床借鉴，同时有助于为寻找新的食管鳞治疗靶点提供参考。