地诺孕素治疗期间卵巢巧克力囊肿增大伴急性腹痛

唐春艳，邓姗

(1.北京儿童医院顺义妇儿医院，北京 101300；2.中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，国家妇产疾病临床研究中心，北京 100730)

病历摘要

患者Y，女，40岁，已婚，G1P1。因“痛经进行性加重3年，发现卵巢囊肿2年，服用地诺孕素保守治疗4月余，腹痛20余天”入北京协和医院诊治。

平素月经规律，4～5 d/30 d，量中，无明显痛经。2017年出现痛经，且进行性加重，视觉模拟评分(VAS)7～8分，伴月经量增多，是以往月经2倍，月经周期、经期无明显改变；当时B超提示子宫腺肌症(具体不详)，未用药。至2018年11月痛经逐渐加重(VAS=8～9分)，伴有腹泻，性生活不适，肛门坠胀感，伴有头疼，无恶心呕吐，无小便异常。超声仍提示子宫腺肌症，右卵巢囊肿约1.2 cm×1.3 cm。自2020年4月开始周期性服用优思悦三个周期，痛经无明显缓解，VAS=10分。2020年7月复查超声提示双卵巢巧克力囊肿(巧囊)，左侧1.6 cm×1.4 cm，右侧3.8 cm×3.0 cm×1.9 cm，同期CA125 31.9 U/ml、CA19-9 28.9 U/ml。自末次月经第5天开始服用地诺孕素2 mg/d，自觉痛经缓解，但仍有周期性下腹和外阴坠胀感，无明显月经样出血但伴有不规则阴道少量棕色分泌物。服药4月余突然出现间断下腹坠痛，右侧疼痛明显，伴有腰疼、右侧大腿根部疼和肛门坠胀感及稀便，口服非甾体抗炎药(NSAIDs)类药物无明显缓解。复查阴道超声：子宫大小4.3 cm×4.4 cm×4.6 cm，内膜厚约0.3 cm；肌层回声不均，可见栅栏样声影，肌层内见数个低回声，较大者位于前壁，1.1 cm×1.3 cm，形态规则，边界清，彩色多普勒血流显像(CDFI)边缘见条形血流信号；双侧卵巢显示不清，子宫后方见2个无回声相互粘连，偏左侧者大小约6.3 cm×5.5 cm×4.9 cm，其内充满细密点状低回声，CDFI未见血流信号；偏右侧者大小约5.4 cm×4.8 cm×3.0 cm，其内充满细密点状低回声，另见不规则中等回声，范围约2.4 cm×2.3 cm，CDFI未见血流信号；盆腔另见无回声区，范围约8.8 cm×2.8 cm，不规则，边界清，可见分隔，CDFI未见明确血流信号。WBC 5.49×109/ml、GR 66.4%，HbG 135 g/L；CA125 27.1 U/ml、CA19-9 29.7 U/ml、HE4 53.55 pmol/L、卵巢恶性肿瘤风险预测(ROMA)指数9%。

入院后予抗炎和肠道准备后，行腹腔镜探查。术中见子宫中位，略丰满，表面可见多发散在的炎性滤泡，子宫后壁与双侧附件包块致密粘连，双侧附件包块间另可见一不规则的包裹性积液的囊性包块，内容黄色清亮渗液(图1A)；左侧卵巢巧囊直径约6 cm，右侧输卵管卵巢囊肿直径约5 cm，输卵管失常态，伞端无法分辨，分离后可见褐色稀薄液体流出，可见其内后方大小正常的卵巢紧密粘连于阔韧带后页，固有韧带侧小巧囊约1 cm。子宫直肠窝完全封闭，已形成深部内膜异位病灶(图1B)，直肠前侧壁与双侧宫骶韧带紧密粘连浑然一体。行粘连分解，双侧卵巢囊肿切除和双侧输卵管切除，直肠前壁及宫骶韧带内异灶切除，恢复盆腔解剖，创面留置防粘连材料及盆腔引流1根。同时行诊刮术留取少量内膜送病理，并放置曼月乐1枚。术后患者恢复平顺，如期拔除引流管，拆线出院。术后拟促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)治疗3个周期后观察随诊。

A：为左侧巧囊与右侧输卵管卵巢囊肿形成“KISS”征，其间一包裹性积液形成的不规则包块；B：分离开双侧囊肿与子宫后壁粘连可见深部浸润性内膜异位病灶图1 术中盆腔情况及分离巧囊后的子宫直肠窝封闭状态

病例警示

一、地诺孕素治疗子宫内膜异位症的机理

地诺孕素(Dienogest，DNG)是17α-羟基-3-氧代-19-norpregna-4，9-二烯-21-腈，是19-去甲睾酮的衍生物，但结合了19-去甲睾酮和孕酮衍生物的药理学特性，对孕激素受体具有高度选择性，并具有较强的孕激素活性和中度的抗促性腺激素活性，但是无雄激素、糖皮质激素或盐皮质激素活性，且有一定的抗雄激素活性[1]。

DNG治疗子宫内膜异位症的作用机理可分为中枢/全身机制和局部机制。从全身来看，DNG中度抑制下丘脑-垂体-性腺轴，抑制排卵，导致内源性雌二醇生成减少，从而抑制了雌二醇对在位和异位子宫内膜的营养作用[2]。当持续服用时会造成一种低雌激素、高孕激素的内分泌环境，从而导致子宫内膜异位病灶内膜组织的蜕膜化和萎缩。

就局部效应而言，DNG即便在1 mg/d的剂量下，对子宫内膜厚度也有强效的抑制作用[3]。临床前的基础和动物实验研究发现DNG对在位和异位子宫内膜具有抗增殖、促凋亡作用；直接抑制前列腺素(PGE2)生成，抑制基质金属蛋白酶活性，抗新生血管生成，抑制炎性相关指标和免疫调节等[3]。一项日本2016年的研究显示，术前使用DNG的巧囊剔除术后的病理组织，与对照组相比，免疫组化方法显示的上皮细胞和基质细胞的增殖指数(Ki-67)均显著降低(分别为P=0.022和P=0.004)，但激素受体表达无明显变化[4]。另外，DNG不仅能对异位病灶起抑制作用，还可使腹腔液细胞数量正常化，减少腹腔巨噬细胞白介素-1的生成，使腹腔液自然杀伤细胞活性正常化[5]。

二、DNG用于卵巢子宫内膜异位症的治疗证据

日本学者Takagi等[6]于2012年FIGO会议上报道了一组使用2 mg/d DNG长期治疗子宫内膜异位症(长达36个月)的病例观察情况，其中合并卵巢巧囊的10例患者中，9例出现囊肿缩小，有效率90.5%。另一项研究中，75名患者服用2 mg/d DNG平均(87±21)周(53～120周)，卵巢巧囊的平均最大直径在服药12周后缩小至原来的69.8%，60周时则缩小到27.7%；但同时也观察到，一旦停药，囊肿的大小又会短期内增大，重新用药可再次缩小[7]。

新近一篇意大利的研究[8]涉及135例症状性巧囊的患者，分别予2 mg/d DNG(D组)和2.5 mg/d炔诺酮(N组)治疗；用药前巧囊平均直径分别为(21.07±10.23)mm(D组)、(20.62±10.61)mm(N组)，用药6、12月后巧囊平均直径分别下降2.51 mm、6.54 mm(D组)和2.94 mm、5.80 mm(N组)，两组间无显著性差异，但DNG组的症状改善情况优于炔诺酮组，体重增加的副反应也明显弱于炔诺酮组。Muzii等[9]针对32例单侧巧囊合并盆腔痛的患者，予DNG 2 mg/d口服，比较用药前后囊肿大小、疼痛评分以及卵巢储备功能的变化，结果发现：囊肿直径由用药前(4.0±1.3)cm缩小至用药6个月后的(2.4±1.2)cm(P<0.001)，直径减少40%，且体积减少79%(从33.5 ml到7.2 ml)；用药前平均VAS评分为(6.3±2.0)，用药6个月时显著降至(0.9±1.0)(P<0.001)；受累卵巢的窦卵泡计数(AFC)在用药前显著低于对侧卵巢(P<0.001)，而在药物治疗6个月后，两侧卵巢的AFC数量无显著性差异(P=0.86)；AMH在治疗前后无显著变化[(3.40±2.32)ng/ml vs.(2.80±1.90)ng/ml，P=0.27]。

根据文献及多次学术会议关于地诺孕素药物治疗效果的分享，症状性巧囊应该是其最合适的用药指征之一。本例患者无明显高危因素，用药前巧囊最大径不超过4 cm，CA125等指标亦不高，服药后的预期效果应该是理想的。患者虽疼痛有效缓解，阴道不规则出血现象也是用药常见的副作用，但继发急性腹痛伴双侧巧囊增大是始料未及的。即便复习了相关文献，只有腺肌症患者继发大出血的病例，尚无巧囊增大的类似报道，可能是囊内出血导致囊肿增大伴腹痛，和/或有破裂而继发炎症反应，但均只能停留在推测水平。这也提醒临床工作者，地诺孕素治疗巧囊过程中，当巧囊增大并伴有显著腹痛时，手术指征明确，应果断决策，及时调整治疗方案。