胰岛素样生长因子与子宫内膜癌发生相关性的Meta分析

夏露，沈艳，肖西悦，刘静，赵晓洁*

(华中科技大学同济医学院附属协和医院 1.妇产科；2.体检中心，武汉 430022)

子宫内膜癌是发达国家最常见的妇科恶性肿瘤之一，好发于绝经后妇女，在我国发病率呈上升趋势，且发病年龄趋于年轻化，故对其进行预防非常重要[1-2]。流行病学研究结果表明，肥胖是子宫内膜癌的高危因素，控制体重可以降低子宫内膜癌的风险[3]。与肥胖和癌症风险相关的因素主要包括胰岛素-胰岛素样生长因子-1(IGF-1)轴、性激素、脂肪细胞因子和慢性低度炎症[4]。胰岛素样生长因子(IGF)是由具有特定功能的配体、IGF结合蛋白(IGFBP)、IGF受体(IGFR)组成，这些配体、细胞表面受体和结合蛋白形成的复杂网络之间相互协调，从而调节生命中多个器官和组织的生长和代谢[5]。在正常子宫内膜中，IGF-1在绝经前子宫内膜增生期、分泌期和月经期的转变中起着关键的调节作用[6]。I型IGF受体(IGF-IR)在子宫内膜癌中高表达，因此被认为是影响肿瘤进展的重要预后因素[7]。

有研究表明，IGF信号通路在妇科肿瘤，尤其是子宫内膜肿瘤中有着重要作用，它可导致激素代谢紊乱、促进上皮-间质转化从而导致子宫内膜癌发生并促进其侵袭和转移[8]。多年来，血清IGF-1，IGF-2和IGFBP-3的水平已被评估为乳腺癌和前列腺癌的预测生物标志物[9-10]，但多项流行病学研究的结果表明IGFs与子宫内膜癌风险的相关性并不一致，因此本文通过Meta分析方法来阐明IGF家族与子宫内膜癌的关系。

资料与方法

一、 文献检索、纳入及排除标准

以“子宫内膜癌”、“子宫内膜肿瘤”、“胰岛素样生长因子”、(“endometrial” OR “endometrium” OR “uterine cancer” OR “carcinoma” OR “neoplasm” OR “malignance” OR “tumor”)AND(“IGF” OR “insulin-like growth factor”)等为关键词或主题词检索中国知网(CNKI)、维普(VIP)和万方、Pubmed、EMBASE、Web of Science数据库中公开发表的文献，检索时间为建库至2020年3月，并手工检索相关文献的相关参考文献。

纳入标准：(1)术后病检为子宫内膜癌，并在术前对患者血样本进行了IGFs水平的检测，且是探讨各因子与子宫内膜癌发病风险的关系；(2)提供了病例组与对照组的参考水平和IGFs的风险水平；(3)文中报告了比值比(OR)或相对危险度(RR)及95%可信区间(95%CI)；(4)研究类型为队列、巢式病例对照或病例对照研究的原始流行病学研究；(5)均为中英文全文发表的文献；纳入来自相同作者或机构的文献时，保留与本研究相关性最强、信息最完整的文献。

排除标准：(1)未提供相应的原始数据或数据不全；(2)非流行病学研究及合并其他肿瘤的研究；(3)综述、会议摘要、病例报告、质量差的文献等；(4)中英文以外其他语种的文献。

二、文献筛选、质量评价及资料提取

由两名研究人员根据纳入和排除标准独立筛选文献，再根据纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)分别对各项研究进行质量评价，≥6分的文献质量较高，任何分歧经过协商后仍不一致则由第三作者评估。根据预先制定的资料提取表，由两位作者分别提取。

三、 统计学分析

应用Stata 12.0统计软件对数据进行分析。选择OR及其95%CI作为风险估计值来合并分析，若原始数据为RR的形式，则RR近似替代OR。通过比较混杂因素校正到最佳效应值的各细胞因子的最高类别对比最低类别并根据异质性大小选择效应模型来计算分析合并的OR及95%CI。OR>1为正相关，OR<1为负相关，OR=1为无关，95%CI跨过1为无意义。I检验和Q检验用于检验研究的异质性，检验水准设为α=0.10，当检验结果P>0.10、I2≤50%时，认为研究间具有同质性，选择固定效应模型进行合并分析；当P<0.10，I2>50%时，提示异质性较高，分析异质性来源，若无法消除异质性则选择随机效应模型。通过移除每个单独的研究之后的结果变化来进行敏感性分析并根据漏斗图的结果评价发表偏倚。

结 果

一、文献检索结果及纳入文献的基本特征

通过相关数据库及手工检索，共检出文献1 623篇，所有文献导入Endnote并进行查重，阅读剩余文献的标题和/或摘要后得到134篇，阅读全文，根据纳入及排除标准最终纳入7篇文献进行研究(图1)，其中1篇前瞻性研究，1 115例子宫内膜癌患者和1 580例正常人群。纳入文献的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程

表1 纳入研究的基本特征

二、 Meta分析结果

1. IGF-1 水平与子宫内膜癌患病风险的相关性：7篇文献进行了IGF-1表达水平与子宫内膜癌患病风险的相关性分析，各研究之间无异质性(I2=23.2%，P=0.252)，采用固定效应模型合并分析。结果显示有显著差异[OR=0.77，95%CI(0.60，0.99)，P=0.043](图2)。OR<1，故IGF-1与子宫内膜癌发生呈负相关。排除任何一项研究均未影响OR的结果，但行漏斗分析发现存在显著的发表偏倚(图3)。

图2 IGF-1水平与子宫内膜癌患病风险相关性的森林图

图3 IGF-1 发表偏倚分析

2.IGFBP-3水平与子宫内膜癌患病风险的相关性：7篇文献亦用于IGFBP-3表达水平与子宫内膜癌患病风险的相关性分析，各研究之间有异质性(I2=74.9%，P=0.001)，使用随机效应模型合并。结果显示无显著差异[OR=0.86，95%CI(0.52，1.43)，P=0.559](图4)，IGFBP-3与子宫内膜癌的发生无相关。排除任何一项研究均未影响OR的结果，行漏斗图分析发现存在显著的发表偏倚(图5)。

图4 IGFBP-3水平与子宫内膜癌患病风险相关性的森林图

图5 IGFBP-3 发表偏倚分析

3.IGF-2、IGFBP-1水平与子宫内膜癌患病风险的相关性：分别有4篇文献对IGF-2[12-15]、IGFBP-1[12，15-17]与子宫内膜癌患病风险的相关性进行了分析，各研究之间异质性较大，IGF-2(I2=90%，P=0.000)、IGFBP-1(I2=56.6%，P=0.075)，分别使用随机效应模型合并分析。结果显示无显著差异[分别为OR=1.59，95%CI(0.50，5.06)，P=0.428；OR=1.05，95%CI(0.59，1.89)，P=0.864]，IGF-2、IGFBP-1与子宫内膜癌发生无相关性(图6、图7)。

图6 IGF-2水平与子宫内膜癌患病风险相关性的森林图

图7 IGFBP-1水平与子宫内膜癌患病风险相关性的森林图

4.异质性来源分析：根据研究类型，检测方法、检测样本以及绝经状态进行亚组分析。结果发现IGFBP-1使用血清样本研究的两篇文献[15-16][OR=1.07，95%CI(0.64，1.77)，I2=0%，P=0.93]，异质性小，使用血浆样本研究[OR=1.07，95%CI(0.23，5.08)，I2=85.4%，P=0.01]者异质性大。说明对于IGFBP-1的研究而言，检测样本存在差异是影响其异质性产生的原因。其余IGF-1、IGFBP-3、IGF-2结果均未发现明显改变。研究类型、检测方法、检测样本以及绝经状态对于IGF-1、IGFBP-3、IGF-2的结果未产生显著的影响，均非产生异质性的原因(P>0.05)(表2)。

表2 异质性来源分析

讨 论

过去20年流行病学研究提供的证据显示血液中高IGF-1水平与癌症风险增加相关[18-19]。有动物实验证实，IGFs在癌细胞或间质细胞中过度表达，可直接或间接与类固醇激素等致癌系统相互作用，促进癌细胞增殖，抑制癌细胞凋亡，从而发挥促癌作用[20]。在包括子宫内膜癌在内的妇科肿瘤的发展中IGFs亦起着关键作用，各种因素导致的IGFs失衡均与子宫内膜癌的发生呈现相关性[21]。尽管IGFs对于子宫内膜癌的调控机制尚不明确，但已有研究表明胰岛素受体亚型A和IGF-1R介导的信号通过激活PI3K/AKT和ERK途径，诱导子宫内膜癌细胞发生多种恶性表型[22]。Liang等[23]研究认为IGFs在雌激素诱导子宫内膜癌变中具有重要作用，肿瘤组织和肿瘤相邻组织中IGF-1和IGF-2 的mRNA水平高于对照组，与肿瘤的恶性程度负相关。Baloglu等[24]研究表明血浆中游离的IGF-1水平与子宫内膜癌患者肌层浸润程度有关，肌层浸润组血浆游离IGF-1水平低于无肌层浸润组。

本次Meta分析纳入的7篇文献，研究了IGF-1、IGF-2、IGFBP-1及IGFBP-3与子宫内膜癌发生的相关性。分析发现IGF-1与子宫内膜癌的发生相关[OR=0.77，95%CI(0.60-0.99)]，且IGF-1为子宫内膜癌发生的保护因素。合并分析结果与多位学者的研究结果[23-24]一致，但存在显著的发表偏倚，考虑可能研究的混杂因素较多。血液IGF-1水平与子宫内膜癌风险之间的关联，以及这种相关性的诊断或预后价值，仍然在研究中[25]，尚需更大规模的前瞻性研究来进一步证实本研究结果。因IGF-2、IGFBP-1、IGFBP-3与子宫内膜癌患病风险的相关性合并结果异质性均大，需要分析异质性来源，采用亚组分析。亚组分析结果表明，对于IGFBP-1而言，不同来源的检测样本，可能是其异质性产生的原因。研究类型、检测方法、检测样本以及绝经状态对于IGF-1、IGFBP-3、IGF-2的结果未产生显著的影响，其均不是产生异质性的原因，不排除其他混杂因素影响，如年龄、种族等，有待加大样本量排除混杂因素后再进行相关研究。

本次分析仍有一定的局限性。首先，此次分析中的所有研究均为病例对照研究或队列研究，更容易受到信息偏倚和选择偏倚的影响，没有足够的信息进行分组分析，且纳入的样本有限，可能会影响结果的稳定性。其次，不能避免的异质性及发表偏倚，亦可能影响最终结果。最后，从原始研究中提取的数据，OR或RR不能计算的文献未被纳入，可能会影响结果的准确性。

综上所述，IGF-1水平与子宫内膜癌的发生发展有显著的负相关性，为其保护因素，其水平降低与子宫内膜癌风险增加有关，可作为子宫内膜癌预防与治疗的研究方向。IGF-2、IGFBP-1、IGFBP-3均与子宫内膜癌的发生无显著相关性，目前这三者与子宫内膜癌的发生的相关性研究较少，尚缺乏有力且充分的数据。本次纳入文献均为较早研究，缺乏近期研究来支撑本次结果，仍需更多大样本、高质量的前瞻性研究。