非小细胞肺癌脑膜转移治疗进展△

刘小小，陈秀红，张中冕

郑州大学第二附属医院肿瘤科，郑州 453000

脑膜转移（leptomeningeal metastases，LM）可发生在所有恶性肿瘤中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中LM发生率高达5.0%～15.8%，血行播散（脉络丛、batson血管、动脉等）、脑转移病灶的直接浸润、神经内/神经周和血管周途径、医源性播散为其传播途径。脑膜转移癌诊断应结合患者体征和症状及脑脊液常规检测、细胞学检测、肿瘤标志物检测、基因检测、影像学检查、脑膜活检等技术。改善神经功能，提高生活质量，延长生存期为LM治疗的目的。NSCLC LM治疗方案包括支持治疗、手术、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗，具体治疗方式取决于NSCLC组织学特征、分子表达、全身疾病进展状态、神经功能状态、预后等因素。尽管没有针对该疾病的标准治疗方法，但各种研究及新探索不断开展，提高了NSCLC LM的疗效，现综述NSCLC LM治疗的相关进展。

1 支持治疗

支持治疗主要是对症处理许多与颅内压升高和神经轴不同部位浸润相关的症状，对于头痛、颈背部疼痛可给予非甾体抗炎药、阿片类、三环类抗抑郁药等对症止痛，对于颅内高压症状可给予脱水、皮质类固醇激素等减轻脑水肿治疗，对于癫痫发作患者可给予抗癫痫对症治疗。

2 手术

脑膜转移癌的手术主要为脑室腹腔分流（ventriculoperitoneal，VP）和放置Ommaya储液囊，可缓解颅内压过高，促进脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）内药物治疗，偶尔行脑膜活检明确诊断。手术治疗可提高患者舒适度及依从性，与神经系统预后改善及CSF阴性转化显著相关，缺点是围手术期、术后并发症，但研究表明VP手术并发症不常见，其中感染是最常见的并发症，缩短手术时间、采用规范的手术操作可减少并发症的发生。

3 化疗

由于血脑屏障（blood brain barrier，BBB）、血脑脊液屏障（blood-CSF-barrier，BCSFB）的影响，全身性化疗药物如氨甲蝶呤、阿糖胞苷、替莫唑胺虽具有CSF细胞学毒性，但对NSCLC LM获益有限，NSCLC LM患者可考虑全身化疗联合其他治疗策略以增加BBB通透性，改善预后。

4 放疗

放疗是一种耐受性好、有效缓解LM临床症状、缓解神经功能恶化的治疗方式，但不直接影响患者生存。放疗可破坏BBB和BCSFB，提高全身治疗药物穿透性，增加免疫细胞、炎性细胞浸润。多种放疗方案用于治疗LM，包括治疗结节性疾病和症状性脑脊髓部位的局灶性放疗、用于同时发生脑转移或严重脑膜累及的全脑放疗（whole brain radiotherapy，WBRT）和颅脊髓照射（craniospinal irradiation，CSI）。系统评价表明，WBRT组对比非WBRT组，NSCLC LM中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）长，但总生存期差异无统计学意义，WBRT组中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）野生型患者生存期延长。前瞻性研究证实放疗联合鞘内注射氨甲蝶呤可以改善患者生活质量和神经系统症状，具有显著的疗效和可接受的毒性，可能是治疗LM的良好选择。脑膜转移癌患者应用CSI总生存期为3.4～4.8个月，NSCLC亚组为3.3个月，安全性可耐受，表明CSI治疗LM可减轻症状、延缓神经系统恶化，是未来发展的方向。由于肿瘤细胞随CSF动态循环、放疗引起骨髓抑制、神经炎症、晚期神经退行性认知功能障碍等因素限制，放疗收益有限。因此，放疗联合免疫或靶向治疗、质子颅脊椎照射（NCT03520504）、质子颅脊椎照射联合部分光子辐射疗法（NCT04343573）研究正在进行，探索更大的临床获益。

5 鞘内治疗（intrathecal therapy，）

IT主要针对体积较小的疾病或放疗后体积较大的疾病，可以直接穿透BCSFB，低剂量用药即可在CSF中获得更高的药物浓度，具有更好的细胞毒作用。Asan医疗中心回顾性分析表明，IT可使LM患者CSF阴性转化，缓解神经系统症状，但不影响总生存。IT主要方式有腰椎穿刺、脑室内路径，脑室内路径有助于缓解颅内高压，使化疗药物均匀分布，避免药物输送到硬膜外或硬膜下腔，最常用的脑室通道为Ommaya通路。研究表明，应用Ommaya化疗较腰椎穿刺化疗总生存期明显更长（9.2个月vs 4.0个月，P=0.0006），提示应优先考虑脑室通路化疗。氨甲蝶呤、阿糖胞苷、培美曲塞等是IT的主要药物，培美曲塞10 mg鞘内注射结合每周补充1～2次维生素治疗复发性或进行性肺腺癌LM显示出可控的不良反应和良好的疗效；鞘内注射培美曲塞联合受累野放疗，缓解率为67%，中位生存期为7.3个月，中位PFS为3.5个月（0.3～15.2个月），提示培美曲塞联合受累野放疗对NSCLC LM有效。鞘内单药化疗或联合化疗可改善NSCLC LM患者预后，联合全身治疗、放疗生存获益增加有限，治疗不良反应明显增加，期待鞘内注射培美曲塞联合放疗更多更好的数据更新（NCT03507244）。

6 靶向治疗

NSCLC患者EGFR基因突变高达50%，间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合约5%，其他较不常见的突变有Kirsten鼠肉瘤致癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）、间充质上皮转化因子（mesenchymal epithelial transition factor，MET）、c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase，ROS1）、B-Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶（B-Raf protooncogene，serine/threonine kinase，BRAF）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）。针对这些突变基因的靶向疗法已证明在NSCLC中具有生存优势，但它们对LM的影响尚不完全清楚。

6.1 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）

EGFR突变NSCLC更易出现脑转移、LM，有效的EGFR-TKI治疗后，LM的发生率更高，可高达19.9%，且L858R突变预示着较高的LM风险。代表性EGFR-TKI药物有一代吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼，二代阿法替尼，三代奥西替尼。肺癌LM相关研究表明，厄洛替尼较吉非替尼CSF渗透率高[（3.3±0.8）%vs（1.1±0.4）%]，客观缓解率（objective response rate，ORR）达30%，中位生存期为3.1个月，厄洛替尼相较吉非替尼临床获益更大。阿法替尼CSF渗透率为（2.45±2.91）%，ORR为27.3%，中位PFS和中位生存期为2.0、3.8个月，可有效治疗肺癌LM。肺癌LM患者的剂量递增和中枢神经系统药代动力学研究（NCT02423525）正在进行中，期待结果更新。奥西替尼中枢神经系统（central nervous system，CNS）渗透率高达50%，高于厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼，AURA、BLOOM试验中针对EGFR突变NSCLC LM汇总分析显示，奥西替尼80 mg每天1次、160 mg每天1次均表现出良好的临床获益与安全性，ORR分别为55%、62%，中位PFS分别为11.1、8.6个月，中位生存期分别为18.8、11.0个月，二者疗效相当。AZD3759是一种新的EGFR-TKI，CNS渗透率接近100%，BLOOM研究（NCT02228369）中，每天2次200/300 mg AZD3759，疾病控制率（disease control rate，DCR）为28%，ORR为50%，显示出良好的临床活性与耐受性。EGFR变体Ⅲ（EGFRvⅢ）是靶向治疗潜在抗原，临床前研究表明，EGFRvⅢ-CART对体内和体外表达EGFRvCART的肺癌细胞显示出显著有效的抗肿瘤活性。因此，靶向EGFR-CART、EGFRvⅢCART是晚期转移性NSCLC的潜在治疗策略。

6.2 ALK-TKI

约4%的ALK融合阳性NSCLC患者中存在LM。代表性ALK-TKI有一代克唑替尼，二代色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼，三代劳拉替尼。研究显示，克唑替尼CSF浓度低，CSF与血浆药物浓度比为0.0006～0.0100，WBRT后给予克唑替尼，克唑替尼CSF和血浆浓度比升至0.026，临床可以考虑克唑替尼治疗之前给予WBRT，但对LM的疗效有限。研究表明，阿来替尼CSF与血浆浓度比为0.63～0.94，显著高于克唑替尼，J-ALEX、ALEX和日本1401试验表明，阿来替尼可降低脑转移（brain metastase，BM）进展率，对CNS转移具有良好抗肿瘤活性。阿来替尼用于克唑替尼、色瑞替尼治疗后进展的LM，所有患者均有临床获益，DCR达100%。ALTA研究表明，接受克唑替尼治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者，应用布加替尼后颅内反应更强，颅内PFS更长，但布加替尼在LM患者中的疗效有待验证。研究表明，正电子发射计算机断层显像（position emission tomogra-phy，PET）放射性示踪剂显示劳拉替尼具有高BBB渗透性，可达31%～96%。劳拉替尼治疗ALK阳性NSCLC扩展队列研究（NCT01970865）显示，仅接受过克唑替尼作为唯一ALK-TKI治疗的患者对比接受≥1次二代ALK-TKI治疗且具有基线CNS转移的患者，颅内反应率分别为87.5%、54.4%；2例ALK阳性基线LM患者，1例完全缓解，1例部分缓解，PFS分别为21.9和11.0个月，表明劳拉替尼为LM潜在的高活性选择。三代ALK-TKI治疗ALK阳性NSCLC CNS患者表现良好，但对LM的疗效评估数据有限，需进一步研究。

6.3 抗血管生成治疗

不同原发肿瘤LM的CSF血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平差异很大，高VEGF水平对LM具有很高的特异性，有助于确定诊断。贝伐珠单抗是VEGF抗体，可减少血管生成，减少颅内瘤周水肿，贝伐珠单抗联合厄洛替尼的CSF渗透率大于厄洛替尼单药。NSCLC给予贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗后进展出现LM的患者，二代测序（next-generation sequencing，NGS）明确诊断且监测EGFR 19del突变，给予贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗，直至患者多发转移死亡，CSF、MRI检测LM保持稳定，PFS为18个月；多线治疗失败的NSCLC EGFR 19del突变患者，CSF细胞学T790阴性，给予厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗，PFS为7个月。贝伐珠单抗联合厄洛替尼对LM具有可观的疗效及安全性，但耐药后是否可给予奥希替尼治疗、全身化疗药物等，期待更新更多的临床探索。目前临床常用的VEGF-TKI有安罗替尼、雷莫芦单抗、重组人血管内皮抑素，但其应用于NSCLC LM的临床数据尚不清楚。

6.4 其他小分子靶向药物

目前针对NSCLC少见驱动基因类型的靶向药物正在研发，临床研究表明其在肺癌脑转移患者的治疗中初显成效，但尚缺乏大规模临床试验证实其疗效。

7 免疫治疗

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）疗法发展迅速，相关临床试验已批准了5种免疫药物用于肺癌脑转移患者：抗程序性死亡受体 1（programmed cell death 1，PDCD1，也称 PD-1）药物，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗；抗程序性死亡受体配体 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）药物，阿妥珠单抗、德瓦鲁单抗和阿维鲁单抗，然而ICI在LM治疗中的数据有限，仅有部分病例报告。1例NSCLC LM患者PD-L1高表达，化疗后给予帕博利珠单抗治疗，20个月后MRI检查脑实质病变明显减少，LM阴性。纳武利尤单抗治疗PD-L1高表达病例1例，先后给予手术、化疗、WBRT多线治疗后出现LM，给予纳武利尤单抗免疫治疗，因免疫性关节炎停用，截至文章发表PFS为43个月。19例接受免疫治疗的NSCLC LM患者（部分患者PD-L1表达未知）6个月和12个月的无进展生存率和生存率分别为21.0%和0%、36.8%和21.1%，部分NSCLC LM患者能从ICI治疗中获益，可相对长期生存。帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤LM、阿维鲁单抗联合WBRT治疗晚期实体瘤软LM（NCT03091478、NCT03719768）等试验正在进行中，期待免疫治疗更大的临床获益。树突状细胞疫苗（dendritic cell vaccine，DCV）、T细胞受体基因工程疗法、PD-L1-CART疗法（NCT03330834）、基于肿瘤相关抗原的个性化树突状细胞疫苗（NCT02808416）等细胞免疫疗法旨在克服免疫疗法不良反应、原发灶与脑转移灶时空特异性、区分原发肿瘤进展与免疫治疗假进展，期待免疫疗法治疗LM的持久临床反应。

8 小结与展望

LM是晚期NSCLC的严重并发症，中位生存期为3.0～18.8个月，如果不接受治疗则≤2个月。EGFR-TKI治疗失败后T790M突变在CSF与中枢外病变中的表达存在差异，奥西替尼单药和联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变NSCLC伴LM的Ⅱ期临床试验（NCT04233021、NCT04148898）即将开展，伊匹单抗联合纳武利尤单抗治疗实体瘤软LM（NCT02939300）、度伐立尤单抗联合氨甲蝶呤鞘内化疗治疗脑膜癌（NCT04356222）和各种细胞免疫疗法等以探索改善BBB、克服耐药、延长生存且安全低毒的相关临床试验正在逐步开展，免疫治疗有望成为LM有效的治疗措施。NSCLC LM的治疗应结合患者具体情况，结合多学科会诊与患者意愿，制订综合治疗策略，以精准个体化治疗。