肿瘤位置对Ⅲ期非小细胞肺癌预后的影响：基于SEER数据库分析

张涛，白广宇，邱斌#

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院1放疗科，2胸外科，北京 100021

肺癌是全球范围内发病率居第2位但病死率最高的恶性肿瘤，其中85%为非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）。根据美国国立癌症中心研究报道，约1/3的NSCLC诊断时即为局部晚期病变，即Ⅲ期病变。Ⅲ期NSCLC具有高度异质性，依据肿瘤TNM分期无法对NSCLC患者进行精确的预后分层。既往研究证实肿瘤起源位置与NSCLC预后相关，发生于中上叶的NSCLC患者预后优于下叶NSCLC患者。但关于肿瘤位置与NSCLC预后相关性的研究结论不一致且多数研究对象为可手术切除的早期肺癌患者。Ⅲ期NSCLC中70%的患者不可进行手术切除，治疗模式为放化疗综合治疗。对于Ⅲ期NSCLC尤其是接受放疗的NSCLC，肿瘤起源对预后的影响仍存在争议。因此，本研究基于美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果（Surveillance,Epidemiology,and End Results，SEER）数据库中Ⅲ期NSCLC患者的临床及生存资料展开研究，分析肿瘤位置（中上叶和下叶）对Ⅲ期NSCLC预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

通过SEER*Stat软件（https://seer.cancer.gov）收集SEER数据库中2010—2016年初诊为Ⅲ期NSCLC患者的临床资料。纳入标准：①病理诊断为NSCLC[包括腺癌、鳞状细胞癌、NSCLC（非特指，即无法具体分出腺癌和鳞状细胞癌的NSCLC）]；②依据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第7版肺癌TNM分期为Ⅲ期；③初诊年龄≥18岁；④确诊时间为2010—2016年；⑤患者年龄、种族、性别、肿瘤原发部位、临床分期等信息明确；⑥治疗情况和随访信息完整。排除标准：①非第一原发肿瘤；②原发肿瘤位于主支气管；③非外照射放疗患者。根据纳入、排除标准，本研究共纳入29 253例患者。

1.2 观察指标

纳入研究的临床因素包括患者年龄、性别、种族、病理类型、肿瘤位置（中上叶和下叶，左肺和右肺）、TNM分期，纳入研究的治疗因素包括是否手术、是否接受放疗及是否接受化疗。根据肿瘤位置（下叶和中上叶）将患者分为下叶组和中上叶组，比较下叶组和中上叶组Ⅲ期NSCLC患者的临床特征及生存情况，分析Ⅲ期NSCLC患者预后的影响因素。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 下叶组和中上叶组Ⅲ期NSCLC患者临床特征的比较

下叶组患者的中位年龄为70.0（18.0，98.0）岁，明显高于中上叶组患者的68.0（19.0，103.0）岁，差异有统计学意义（Z=1086.30，P＜0.01）。下叶组和中上叶组患者的性别、种族、病理类型、T分期、N分期、总分期、手术情况、放疗情况及化疗情况比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。与中上叶组患者相比，下叶组患者的年龄更大，女性比例更高，白色人种比例更高，鳞状细胞癌更多见，ⅢA期比例更高，手术治疗患者比例更高，放疗和化疗患者比例更低。（表1）

表1 下叶组和中上叶组Ⅲ期NSCLC患者临床特征的比较*

2.2 生存分析

随访时间为0～83个月，中位随访时间为12个月，18 713例患者死亡。下叶组患者的中位生存时间为16.000个月（95%CI：15.374～16.626个月），2年和5年生存率分别为36.9%和17.6%；中上叶组患者的中位生存时间为17.000个月（95%CI：16.580～17.420个月），2年和5年生存率分别39.5%和19.7%。中上叶组患者的生存情况明显优于下叶组，差异有统计学意义（P＜0.01）。（图1）

图1 下叶组和中上叶组Ⅲ期NSCLC 患者的生存曲线

2.3 Ⅲ期NSCLC 患者预后影响因素的Cox多因素分析

Cox多因素分析结果显示，年龄、性别、种族、病理类型、肿瘤位置（中上叶和下叶）、T分期、N分期、手术情况、放疗情况、化疗情况均是Ⅲ期NSCLC患者预后的独立影响因素（P＜0.01）。（表2）

表2 Ⅲ期NSCLC患者预后影响因素的Cox多因素分析

2.4 死亡原因分析和竞争风险分析

下叶组8411例患者中，4809例（57.2%）患者死于肺癌，630例（7.5%）患者死于其他原因，其中208例（2.5%）患者死于心脏疾病，105例（1.2%）患者死于慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）。中上叶组20 842例患者中，11 786例（56.5%）患者死于肺癌，1488例（7.1%）患者死于其他原因，其中432例（2.1%）患者死于心脏疾病，289例（1.4%）患者死于COPD。

下叶组患者2年和5年肺癌特异死亡CIF分别为56.3%和72.7%，中上叶组患者2年和5年肺癌特异死亡CIF分别为54.5%和70.9%；下叶组患者的肺癌特异死亡风险明显高于中上叶组患者，差异有统计学意义（

P

=0.008）；下叶组患者2年和5年其他原因特异死亡CIF分别为6.8%和9.7%，中上叶组患者2年和5年其他原因特异死亡CIF分别为6.0%和9.4%；两组患者的其他原因特异死亡风险比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05）。（图2）

图2 下叶组和中上叶组Ⅲ期NSCLC 患者肺癌特异死亡和其他原因特异死亡的累积发生率

2.5 治疗亚组分析

根据治疗方式的不同，将Ⅲ期NSCLC患者分为手术治疗组、放化疗组、单纯化疗组和未治疗组。对于手术治疗组和放化疗组，中上叶NSCLC患者的总生存情况均明显优于下叶NSCLC患者（

P

＜0.01）。对于单纯化疗组和未治疗组，下叶和中上叶NSCLC患者的生存情况比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05）。（表3）

表3 不同治疗亚组下叶和中上叶Ⅲ期NSCLC患者的生存情况

3 讨论

原发性NSCLC的发生部位与多种临床因素相关。吸烟史、石棉接触史、饮食习惯和性别等因素均与肺癌的解剖位置有关。肺癌的初始症状或体征因原发肿瘤位置不同而有所不同。原发肿瘤位置影响肺癌淋巴结转移的分布情况。据报道，下叶NSCLC手术后病理分期高于临床分期的发生率高于其他叶NSCLC。肿瘤位置可能与病理特征有关，有研究提示上叶肺癌患者中腺癌的比例高于其他叶，本研究结果与之相符。此外，本研究发现，与中上叶组患者相比，下叶组患者的年龄更大，女性比例更高，白色人种比例更高，鳞状细胞癌更多见，ⅢA期比例更高，手术治疗患者比例更高，放疗和化疗患者比例更低。鉴于肿瘤位置对NSCLC临床特征的影响，肿瘤位置与NSCLC预后的关系成为临床研究的关注焦点。

既往有研究表明，与上叶肿瘤相比，非上叶肿瘤是NSCLC的不良预后因素，但也有研究得出肿瘤位置与NSCLC预后无关的结论。Lee等通过系统回顾和荟萃分析评估肿瘤位置对Ⅰ～Ⅲ期NSCLC预后的影响，纳入10项临床研究共35 570例患者，结果显示，与非上叶肿瘤患者相比，上叶肿瘤患者的5年生存率更高（OR=1.31，95%CI：1.15～1.49）。既往研究对象多为可手术的早期NSCLC，对于Ⅲ期NSCLC特别是不可手术的Ⅲ期NSCLC，肿瘤位置是否影响NSCLC预后尚无定论。本研究结果表明，下叶起源Ⅲ期NSCLC患者的预后劣于中上叶起源的Ⅲ期NSCLC患者。竞争风险分析进一步验证了此结论，下叶起源的Ⅲ期NSCLC的肺癌特异死亡风险更高。针对患者不同的治疗方式进行分层分析，结果显示，不管是手术治疗组还是放化疗组，肿瘤位于下叶都是Ⅲ期NSCLC的不良预后因素。

分析下叶起源Ⅲ期NSCLC预后劣于中上叶起源Ⅲ期NSCLC的主要原因如下：①下叶起源的NSCLC侵袭性更强，淋巴结转移更广泛。这可能是因为起源于下叶的肿瘤较非下叶肿瘤更容易向隆突下区扩散，而隆突下区是肺门淋巴结与对侧纵隔淋巴结相连的区域。Shien等对接受诱导放化疗后手术治疗的局部晚期NSCLC的预后因素进行分析，结果显示，下叶肿瘤患者相比非下叶肿瘤患者的生存情况和无病生存情况均较差。该研究对不同肿瘤位置的纵隔区域淋巴结进行详细定义：右上叶（2R，4R），右中叶（2R，4R，7），左上叶（4L，5，6），左右下叶（7，8，9）。研究证实，与非下叶肿瘤相比，下叶肿瘤发生纵隔区域淋巴结以外的淋巴结转移风险更高（61.1%vs 20.7%）。②对于手术治疗组患者，既往多项研究报道下叶肿瘤是其预后不良因素。Ueda等研究证实对于临床Ⅰ期肺癌，接受下叶肺切除患者的术后并发症发生率以及肿瘤复发率均高于非下叶肺切除患者。术后感染与肿瘤复发风险的相关性在结直肠癌、食管癌等中均有报道，其发生机制可能是术后感染期间系统性炎性反应的增强会削弱机体自然免疫，造成肿瘤细胞免疫逃逸，最终增加肿瘤复发风险，降低患者的生存率。Hsu等研究证实，术后感染常见的细菌抗原能够增加肿瘤细胞的转移能力。③对于放疗组患者，放射性肺炎是最重要的剂量限制性毒性，严重的放射性肺炎甚至会危及生命。一项Meta分析结果显示，对于接受放疗的NSCLC患者，中下叶肿瘤患者发生放射性肺炎的风险更高（OR=1.9，P=0.002）。一方面，下叶肿瘤相比非下叶肿瘤在放疗中受呼吸运动的影响更大，因此下叶肿瘤的计划靶体积（planning target volume，PTV）大于非下叶肿瘤，进而增加了周围正常肺受照体积以及放射性肺炎的发生风险。另一方面，放射性肺炎发生风险可能与肺灌注相关。Seppenwoolde等利用单光子发射CT（single photon emission CT，SPECT）灌注成像对肺平均剂量（mean lung dose，MLD）进行加权，确定肺下部损伤阈值低于肺上部。此外，动物实验结果提示肺下部对于放射线更敏感，放射性肺炎的发生率更高。Khan等报道小鼠肺下部受照射后会产生更多DNA损伤。④据报道，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变率在不同肿瘤位置的NSCLC中有所不同，下叶起源NSCLC的EGFR突变率更低。EGFR突变不仅是靶向治疗疗效的预测指标，也是重要的预后因素。在Ⅲ期随机对照研究TRIBUTE的事后分析中，EGFR突变是独立的预后指标，EGFR突变患者的总生存情况显著优于EGFR野生型患者。

本研究也存在一定的局限性：①SEER数据库中关于治疗方式的记录粗糙，放化疗的具体剂量和方案缺失；②部分潜在预后因素，如功能状态评分、体重、肿瘤标志物等在SEER数据库中未登记；③亚洲人群NSCLC患者的临床特征与欧美人群存在差异，在中国Ⅲ期NSCLC患者肿瘤位置的预后价值仍有待探讨；④本研究为回顾性分析，会导致一定的偏倚。

综上所述，本研究基于SEER数据库分析发现Ⅲ期NSCLC患者预后与肿瘤位置有关，下叶起源的Ⅲ期NSCLC患者的总生存情况和肺癌特异性生存情况更差。对于手术治疗组和放化疗组Ⅲ期NSCLC患者，下叶肿瘤均与不良预后相关，肿瘤位置可能能够指导未来预后预测以及临床试验设计。