高压氧联合有氧康复训练对脑梗死恢复期颈动脉斑块、NF-κB、MMP-7和sICAM-1的影响

潘碧筠,李 黎

上海中医药大学附属曙光医院急诊科，上海 200021

急性脑梗死是常见的心血管疾病，其发病率逐年增高，具有年轻化的趋势，以高病死率、高复发率和高致残率为主要特点，已经被列为严重威胁人类健康的重大疾病之一[1]。急性脑梗死的发病过程为缺血性损伤的炎性反应，是多种细胞因子介导的一种级联反应，其中核因子κB(NF-κB)[2]、金属蛋白酶(MMP)-7[3]和可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)[3]是炎性反应的重要细胞因子。脑梗死后遗症的康复治疗，尤其早期有氧康复训练能够促进患者肢体功能的恢复、改善预后及减轻后遗症，但部分患者进步仍缓慢[5]。高压氧辅助治疗脑梗死恢复期能够明显改善患者神经功能和认知障碍，疗效显著，具有操作方便和无明显不良反应等优点[6]。本研究旨在观察高压氧联合有氧康复训练对脑梗死恢复期患者的颈动脉斑块和炎症因子的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2017-2019年本院收治的脑梗死恢复期患者116例，按照随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组58例。观察组中男32例，女26例；年龄45～79岁，平均(60.54±12.27)岁；病程3～9 d，平均(5.62±1.15)d；偏瘫部位：左侧31例，右侧27例。对照组中男30例，女28例；年龄43～79岁，平均(61.08±10.58)岁；病程3～9 d，平均(5.57±1.24)d；偏瘫部位：左侧30例，右侧28例。纳入标准：(1)经头颅CT和MRI检查确诊；(2)是首次单发的病灶；(3)具有不同程度的肢体功能障碍；(4)能够配合临床干预和疗效评估；(5)生命体征平稳，无精神性疾病和智力障碍；(6)未使用心脏或者自主神经的药物；(7)均签署知情同意书；(8)经医院伦理委员会审核通过。排除标准：(1)昏迷、意识障碍和痴呆；(2)合并心肝肾等重要脏器功能障碍；(3)感染、恶性肿瘤、免疫性和血液性疾病；(4)严重高血压、低氧血症。两组年龄、性别、病程和梗死部位等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 对照组入院后予以常规治疗，观察组在常规治疗的基础上予以高压氧联合有氧康复训练。

常规治疗：患者入院后监测生命体征、血气分析、吸氧、调节电解质、使用抗血小板聚集(氯吡格雷和肠溶阿司匹林)、改善微循环(丁苯酞)、清除自由基(依达拉奉)和营养神经(脑苷肌肽等)等治疗。

常规康复治疗：入院后进行健康宣教、康复锻炼知识和自我康复锻炼的指导；根据患者的不同情况可以采用推拿、按摩和针灸等治疗；对患者语言、吞咽和认知功能进行训练；物理治疗；对肢体适当移动，进行肢体肌肉的按摩和关节被动活动、起坐运动、站立训练、步行训练、坐位平衡和上下楼功能训练等；日常生活训练和作业治疗等。

个体化的有氧康复训练：包括室内和室外运动。室内运动主要包括液阻训练和踏车训练。其中液阻训练采用上肢液阻训练器、上肢训练器和小指训练器进行，单侧进行20 min，每周训练6 d，休息1 d，进入第2周期的训练。两个周期训练结束后若病情好转，可以增加15 min。踏车训练利用固定功率的自行车，采用骑车姿势上肢前伸，膝关节稳定器维持膝关节稳定，下肢进行踩踏训练，初期以健侧带动患侧进行踩踏运动，当患者肌力不低于3级时，由患侧带动健侧进行踩踏运动，每次30 min，每周4～5次。

室外运动应按照患者的耐受程度，遵循循序渐进的原则，进行长期有规律运动，运动量以不疲惫为准，一般在餐后60 min开始运动，每次运动前10～15 min进行准备活动，包括拉伸、活动上下肢等，每次活动30～60 min。活动内容包括极轻运动(站立、购物和散步)、轻度运动(步行、太极、体操和上下楼梯等)和中度运动(慢跑、上楼梯、走路和骑自行车等)。

高压氧治疗：采用多人空气加压氧舱进行氧疗，一般在入组后24 h内进行，以均速对加压氧舱加压10～15 min，治疗压力设定为0.2 MPa，给予患者面罩吸纯氧，共两次，每次30 min，中间休息10 min后，开始匀速减压15 min，常压状态下出舱，每天1次，每个疗程共8 d，总共6个疗程，两个疗程之间间隔2 d用于休息。

1.3疗效评价 治疗后8周进行疗效评价。参照美国公立卫生研究院卒中量表(NIHSS)，总分为0～42分，分值越高，神经损伤越严重。NIHSS减少为>90%～100%为基本治愈；NIHSS减少在>45%～90%，伤残程度1～2级为显效；NIHSS减少18%～45%为有效；未到达上述标准为无效。总有效率=(基本治愈例数+显效例数+有效例数)/总病例数×100%。

1.4上、下肢Fugl-Meyer运动功能量表(FAM)，Barthel指数(BI)和Asworth评分 FAM：采用简易FAM评分，上肢评分主要包括有无反射活动(0～4分)、曲肌协同运动(0～12分)、伸肌协同(0～6分)、伴协同运动的活动(0～8分)、脱离协同运动的活动(0～6分)、反射亢进(0～2分)、腕稳定性(0～4分)、肘伸直、肩前屈30°(0～6分)、手指(0～12分)和协同能力与速度(0～6分)，总分66分。下肢评分主要包括有无反射活动(0～4分)、曲肌协同运动(0～6分)、伸肌协同运动(0～8分)、伴协同运动的活动(0～2分)、脱离协同运动的活动(0～4分)、反射亢进(0～2分)和协同能力与速度(0～6分)，下肢FAM评分总分34分。分数越高表明运动障碍越严重。

BI是日常生活能力评分，评价洗澡、进食、穿衣、修饰、控制大便、控制小便、如厕、平地行走、上下楼梯和床椅转移能力，分数35～100分，分数越高表明生活质量越高。

Asworth评分：是评价肌张力的指标，按照肌张力有无增加，分为0～4级，分别予以0～4分，分数越高表明肌张力越差。

1.5自主神经功能和颈总动脉内膜-中层厚度测定 自主神经功能测定：入院时和治疗6个月后采用动态心电图进行测定，主要包括R-R间期标准差(SDNN)、相邻RR间期差值的均方方根(RMSSD)、R-R间期(NNI)和相邻窦性R-R间期差值>50 ms比值(PNN50)。

入院时和治疗6个月后采用彩色超声多普勒测定颈动脉起始部位走形测定颈总动脉及其分支，测定颈总动脉内膜-中层厚度(IMT)；采用Crous法测定各个粥样硬化斑块最大厚度，并取其和作为斑块总积分；测定斑块的3条直径，将最长的两条进行乘积，作为斑块的面积。

1.6血液标本的留取和指标检测 患者入院时和治疗8周后清晨抽取空腹肘部静脉血约5 mL，将标本静置30 min予以离心，离心速度3 000 r/min，离心半径为15 cm，离心15 min，留取上清液。将血清采用酶联免疫反应吸附试验检测血清NF-κB、MMP-7和sICAM-1，按照购买的试剂盒说明书操作，所有的试剂盒购自武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司。

1.7观察指标 观察治疗后两组的疗效，以及其治疗前后上、下肢FAM，BI，Asworth评分，NNI，SDNN，RMSSD，PNN50，IMT，斑块面积，斑块总积分，NF-κB，MMP-7和sICAM-1水平的变化。

2 结 果

2.1两组疗效比较 观察组的总有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.874，P<0.05)。见表1。

表1 两组疗效比较

2.2两组治疗前后上、下肢FAM，BI和Asworth评分比较 两组治疗前上、下肢FAM，BI和Asworth评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组上、下肢FAM和BI水平较治疗前明显升高，观察组升高程度较对照组更加明显，差异有统计学意义(P<0.01)，而Asworth评分较治疗前明显降低，观察组降低程度较对照组更加明显，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 两组治疗前后上、下肢FAM，BI和Asworth评分比较分)

2.3两组治疗前后NNI、SDNN、RMSSD和PNN50水平比较 两组治疗前NNI、SDNN、RMSSD和PNN50水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组NNI、SDNN、RMSSD和PNN50水平均较治疗前明显升高，观察组较对照组升高更为明显，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 两组治疗前后NNI、SDNN、RMSSD和PNN50水平比较

2.4两组治疗前后IMT、斑块面积和斑块总积分的变化 两组治疗前IMT、斑块面积和斑块总积分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组IMT、斑块面积和斑块总积分均较治疗前明显降低，观察组较对照组降低更为明显，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 两组治疗前后IMT、斑块面积和斑块总积分的变化

2.5两组治疗前后血清NF-κB、MMP-7和sICAM-1水平的变化 两组治疗前血清NF-κB、MMP-7和sICAM-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组NF-κB、MMP-7和sICAM-1水平均较治疗前明显降低，观察组较对照组降低更为明显，差异有统计学意义(P<0.01)。见表5。

表5 两组治疗前后血清NF-κB、MMP-7和sICAM-1水平的变化

3 讨 论

脑梗死恢复期是脑梗死患者治疗的关键时期，早期康复治疗能够缩小脑梗死灶面积，能够促进周围神经元的修复和相邻细胞结构重塑，使神经轴突-突触进行重建，从而促进神经功能的恢复。由于脑梗死患者往往多见于老年人，发病较快，其心血管条件较差，传统的功能训练多集中在被动训练和阻抗训练，主要针对局部如肘部，肩部、髋部和膝关节部位，缺乏全身的有氧运动。有氧康复训练通过循序渐进的液阻训练，根据患者本身耐受程度，选择室内和室外综合性的有氧训练[7]。液阻抗训练和踏板车训练由于不受场地限制，操作简单，对肌力改善、步态稳定和身体平衡方面具有重要的临床意义；同时对于一些恢复较好、耐受性较好的患者可以选择室外运动，制订个人室外运动的方案，可以避免单纯室内运动导致患者对训练的信心不足，能够帮助患者更好地重建运动模式，改善其协调能力和运动速度，还能对患者的关节和肌肉进行锻炼，改善其神经的反应性和心肺功能。另外，脑梗死患者均存在全身或者局部的缺氧，改善氧的供应对脑梗死恢复期的恢复具有重要临床意义，现已知高压氧能够促进脑梗死患者的恢复[8]。本研究发现，有氧康复训练能够明显提高脑梗死恢复期的疗效，并且观察组治疗后上、下肢FAM和BI评分均较对照组有明显改善，对患者肌力具有明显的改善作用，可能与高压氧治疗能够提高局部或者全身的血氧供应和浓度，并且能够促进血液透过血脑屏障，促进脑部局部的血氧水平，从而促进患者运动功能、记忆功能及肌力的恢复有关。

动脉粥样硬化与脑梗死的发生、发展具有密切关系，动脉斑块外面包绕纤维结缔组织形成动脉斑块，而动脉斑块破裂可以导致血小板聚集、黏附和沉积形成血栓，动脉栓塞脱落可导致远端动脉梗阻，继而出现脑梗死[9-10]。本研究发现，高压氧联合有氧康复训练治疗脑梗死恢复期能够明显降低IMT、斑块面积和斑块总积分，说明高压氧联合有氧康复训练能够缓解动脉粥样硬化的严重程度，使动脉斑块面积缩小，降低斑块总积分，改善缺血区域的血液供应，从而达到提高局部氧供，促进脑组织损伤修复的作用。脑是心血管活动的中枢，也是调节心血管活动和功能的重要区域，现有研究证实，脑梗死程度越严重，引起的自主神经功能损害越严重，自主神经功能损害常常引起心率变异度增加，造成心血管事件的风险明显增加[11]。本研究结果显示，高压氧联合有氧康复训练能够明显提高NNI、SDNN、RMSSD和PNN50水平，说明高压氧联合有氧康复训练对脑梗死恢复期患者自主神经功能的恢复具有重要临床价值。

脑梗死发生后，炎症因子引起炎症级联反应，其中最为常见的因子如NF-κB、MMP-7和sICAM-1在炎性反应中具有重要作用。本研究结果显示，高压氧联合有氧康复训练治疗脑梗死恢复期患者可有效降低患者血清NF-κB水平。NF-κB是一种具有多向转录调节作用的蛋白质，与缺血性疾病损伤关系密切[12]，在脑血管内皮细胞、胶质细胞和神经元中有较高表达，而活化的NF-κB能够高效诱导多种细胞因子，如黏附分子和趋化因子[13]。sICAM-1属于免疫球蛋白超家族成员，是血管内皮细胞表达的最重要的黏附分子，可以与相应的受体结合后使白细胞穿出血管壁。sICAM-1是血管内皮细胞损害和白细胞激活的重要标志，其水平的高低与炎症严重程度相关[14]。白细胞穿透血脑屏障进入脑内实质是脑内炎性反应的关键步骤，其中ICAM-1是协助其进入颅脑内的关键细胞黏附分子[15]。本研究显示，高压氧联合有氧康复训练治疗脑梗死恢复期能够明显降低患者血清sICAM-1水平，说明高压氧联合有氧康复训练能够明显缓解炎症介质水平。MMP-7是最高质量的金属蛋白水解酶，在细胞外基质重塑和降解过程中具有重要作用，其可以降解血管平滑肌细胞之间的粘连蛋白，促进平滑肌细胞的凋亡，破坏动脉粥样硬化的稳定性[16]。本研究显示，高压氧联合有氧康复训练治疗脑梗死恢复期能够降低患者血清MMP-7水平，从而影响动脉斑块的稳定性。NF-κB通路被激活后，通过调节ICAM-1和MMP-7的水平，促进和介导单核细胞与内皮细胞的黏附和向内皮下转移，促进MMP-7降解血管平滑肌细胞之间的粘连蛋白，促进动脉斑块的形成，导致斑块的不稳定。

总之，高压氧联合有氧康复训练治疗脑梗死恢复期患者疗效显著，能够改善患者上下肢肌力，提高患者生活质量，改善患者自主神经功能和缓解动脉粥样硬化，其机制可能与缓解机体的炎性反应有关。