他达拉非联合坦索罗辛治疗良性前列腺增生伴急性尿潴留疗效观察*

2021-07-15曾传兴

中国药业 2021年13期

曾传兴，史南，罗成

（1. 海南省儋州市人民医院，海南儋州 571799； 2. 湖南省脑科医院，湖南长沙 411007）

良性前列腺增生主要发生于男性中老年人群，发病率较高，严重影响患者的生命健康［1－2］，临床表现为尿频、尿急、尿失禁、夜尿多、排尿困难等下尿路症状，若不及时、有效治疗，病情会进一步加重，出现急性尿潴留，危害性极大［3］。因此，前列腺增生伴急性尿潴留一旦确诊，应给予积极、有效的干预措施，以延缓病情恶化［4］。目前，治疗药物主要包括5α－还原酶抑制剂、α1受体阻滞剂、M 受体拮抗剂、植物制剂、中药制剂等，多数药物以对症缓解症状为主，未能从根本上解除病因［5－6］。他达拉非既往用于治疗勃起功能障碍等男性功能障碍性疾病，疗效显著，也用于治疗良性前列腺增生［7］。本研究中探讨了他达拉非联合坦索罗辛治疗良性前列腺增生伴急性尿潴留的疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：良性前列腺增生，符合《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南手册》中的相关诊断标准［8］；伴有急性尿潴留；患者自愿参与本研究，并签署知情同意书。

排除标准：合并其他泌尿科疾病；入组前2 周已服用类似治疗药物；精神状态异常；坦索罗辛、他达拉非禁忌证；自身免疫性疾病；基础资料、临床检测资料缺失。

脱落／剔除标准：自愿退出本研究；随访期间失访；未按要求服用药物；病情变化需终止治疗。

病例选择与分组：选取海南省儋州市人民医院2018 年6 月至2020 年6 月收治的良性前列腺增生伴急性尿潴留患者102 例，随机分为观察组和对照组，各51 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性（P ＞0.05）。详见表 1。

表1 两组患者一般资料比较（n ＝51）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n ＝ 51）

1.2 方法

两组患者均口服盐酸坦索罗辛缓释胶囊（商品名哈乐，安斯泰来制药＜中国＞制药公司，国药准字H20000681，规格为每粒 0.2 mg），每次 1 粒，每日 1 次，饭后服用。观察组患者加用他达拉非片（商品名希爱力，Lilly del Caribe，Inc.，进口药品注册证号 H20170285，规格为每片20 mg），每次 10 mg，每日 1 次。均以 4 周为 1个疗程，共治疗3 个疗程。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：统计患者治疗前后的残余尿量、最大尿流率、平均尿流率、尿流量。采用国际前列腺症状评分（IPSS）评估患者治疗前及治疗第4，8，12 周的前列腺增生症状，IPSS 满分35 分，得分越高表明症状越严重。采集患者治疗前后的空腹静脉血各5 mL，采用KM－12B型高速离心机（德国索福公司）离心10 min，转速为5 000 r／min，离心半径为8 cm，分离，得血清样本，采用酶联免疫吸附法检测富半胱氨酸蛋白61（CYR61）、血管内皮生长因子（VEGF）、白细胞介素 8（IL －8）水平，检测仪器为Elx808 型多功能酶标仪（美国Bio－Tek 公司），检测试剂盒购于德国欧赛德生物。统计患者不良反应的发生情况。

疗效判定［9］：显效，患者尿频、尿急、尿失禁、夜尿多、排尿困难等症状均消失，IPSS 评分减少≥60%；有效，上述症状均好转，IPSS 评分减少20% ～59%；无效，患者上述症状均无明显好转，IPSS 评分减小＜20%。总有效＝显效＋有效。

1.4 统计学处理

2 结果

观察组患者未严格执行治疗方案1 例、自愿退出1例，对照组患者病情变化调整治疗方案1 例、失访2 例，均被剔除。结果见表2 至表6。

表2 两组患者临床疗效比较［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表6 两组患者不良反应发生情况比较［例（%）］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 讨论

前列腺增生的首要治疗原则为降低患者尿频、尿急、尿失禁、夜尿多、排尿困难等症状对生活质量的影响［7］。α1受体阻滞剂通过阻断患者体内的 α1受体，降低前列腺、膀胱及尿道平滑肌的张力，改善尿路动力性梗阻，以及尿频、尿急等刺激症状［8］。坦索罗辛为经典的α1受体阻滞剂，但单用α1受体阻滞剂治疗，停药后易反复［9］。因此，本研究中联合应用他达拉非。

表3 两组患者尿流动力学指标比较（）Tab.3 Comparison of urodynamic parameters between the two groups（）

注：与本组治疗前比较，*P ＜ 0.05。表 4 和表 5 同。Note:Compared with those before treatment， *P ＜ 0.05，as well as Tab.4 and Tab.5.

组别残余尿量（mL）最大尿流率（mL／s）平均尿流率（mL／s）尿流量（mL）观察组（n ＝49）对照组（n ＝48）t 值P 值治疗前47.23 ± 9.28 47.98 ± 9.12 0.401 0.689治疗后28.12 ± 4.17*34.19 ± 5.19*6.357 0.000治疗前8.13 ± 3.02 7.98 ± 2.87 0.251 0.803治疗后13.87 ± 3.82*11.56 ± 3.39*3.148 0.002治疗前4.03 ± 1.22 3.90 ± 1.17 0.535 0.594治疗后8.17 ± 1.89*7.06 ± 1.79*2.969 0.004治疗前124.03 ± 11.22 123.10 ± 12.09 0.393 0.695治疗后228.17 ± 23.89*207.06 ± 21.79*4.544 0.000

表4 两组患者IPSS 评分比较（，分）Tab.4 Comparison of IPSS scores between the two groups（，point）

组别观察组（n ＝49）对照组（n ＝48）t 值P 值治疗前25.78 ± 4.38 26.45 ±4.47 0.746 0.458治疗第 4 周17.09 ± 3.75*19.91 ±3.96*3.602 0.001治疗第 8 周12.33 ± 3.15*14.31 ±3.06*3.139 0.002治疗第12 周7.82 ± 2.03*9.62 ±2.26*4.129 0.000

表5 两组患者血清学标志物水平比较（）Tab.5 Comparison of serum markers levels between the two groups（）

组别CYR61（ng／L） VEGF（μg／L） IL－8（ng／L）观察组（n ＝49）对照组（n ＝48）t 值P 值治疗前97.23±11.08 96.10±10.12 0.524 0.601治疗后48.76±5.17*54.19±5.87*4.837 0.000治疗前109.13±13.02 110.23±12.87 0.418 0.677治疗后63.37±7.12*70.26±7.39*4.677 0.000治疗前84.03±8.22 83.10±8.17 0.559 0.578治疗后38.17±4.89*44.02±4.72*5.993 0.000

本研究结果显示，观察组患者的临床疗效显著提升，表明他达拉非能进一步提高良性前列腺增生患者的疗效。他达拉非作为磷酸二酯酶5 特异性抑制剂，可下调一氧化氮－环磷酸鸟苷信号通路，同时还可增强相应激酶的通路活性，升高自主神经的反应性和膀胱传入神经的活性，纠正膀胱神经功能的异常反射，改善患者的尿频、尿急、尿失禁、夜尿多、排尿困难等症状［10－11］。另外，他达拉非还可抑制前列腺间质细胞增生，松弛膀胱平滑肌，抑制平滑肌上皮细胞增殖［12］。观察组患者的尿流动力学参数均显著改善，且治疗第4，8，12 周的IPSS评分均显著低于对照组，表明他达拉非能显著缓解患者的前列腺症状。

良性前列腺增生的发病伴随着多种生物学标志物成分的异常表达。VEGF 为血管通透因子，具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移和增殖、血管形成等作用。在良性前列腺增生患者体内，VEGF 水平呈高表达，通过自分泌和旁分泌的方式发挥促进细胞增殖和血管新生的作用。CYR61 是半胱氨酸家族中的一员，能激活患者体内的Akt 信号通路，从而提高血管内皮细胞增殖水平，同时还对VEG 受体及蛋白水平具有调控作用，引起前列腺血管内皮细胞增殖活跃、导致良性前列腺增生发生及临床进展，患者体内CYR61 水平呈高表达［13－14］。良性前列腺增生疾病的病情进展是炎性反应参与的过程，伴随多种炎性细胞因子水平的升高，其中IL－8 呈高表达。本研究中，观察组加用他达拉非治疗，患者的 CYR61，VEGF，IL－8 水平均显著降低，从分子学角度证实了他达拉非治疗良性前列腺增生疗效较好。

综上所述，他达拉非联合坦索罗辛治疗良性前列腺增生伴急性尿潴留疗效较好，能改善患者的尿流动力学参数和 IPSS 评分，降低 CYR61，VEGF，IL －8 等血清学标志物水平，且治疗安全性良好。