SGLT2抑制剂治疗糖尿病心血管并发症的机制研究进展

王亚东， 杨延泽， 魏金娜， 王启隆

(1. 天津市河西区桃园街社区卫生服务中心西药房，天津 300204； 2. 天津中医药大学中医药研究院，天津301617；3. 组分中药国家重点实验室，天津301617)

国际糖尿病联盟统计显示，2019年全球成人糖尿病患者多达4.63亿，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)的发病率逐年攀升。T2DM可引起大血管和微血管的并发症，大血管并发症包括冠心病、脑血管病变以及外周血管病变等，是T2DM致死、致残的主要原因。高脂饮食、吸烟、年龄增长和运动减少等诸多因素引起患者血压升高、血脂紊乱和高血糖，进而导致大血管病变的发生。动脉粥样硬化是最常见的糖尿病大血管并发症，也是缺血性心血管并发症(如冠心病)的病理基础。动脉粥样硬化的形成与血管内膜下巨噬细胞和血管平滑肌细胞共同摄取氧化低密度脂蛋白胆固醇形成泡沫细胞有关。冠心病是由于动脉管腔狭窄或闭塞引起的心脏病，冠心病患者如果心脏血管发生多支病变会导致心肌缺血，进而引发心力衰竭(简称心衰)。

糖尿病、心衰以及血管功能障碍之间存在着恶性循环的关系，每一种疾病都可能引发或加重另外两种疾病[1]。在T2DM中，心衰的发生发展通常与高血压、高血脂、血栓前状态以及糖尿病性心肌病密切相关。虽然传统的抗糖尿病药物在降糖方面具有良好的效果，但是很少具有显著的心血管益处。据报道[2]，仅有二甲双胍能够降低心肌梗死以及全因死亡的风险，但是并不能缓解心衰的发展。而其他一些降糖药物，如磺酰脲类甲苯磺丁脲、噻唑烷二酮类罗格列酮、二肽基肽酶-4抑制剂西格列汀等，甚至可能会提高心衰发生的风险。因此，2008年美国食品和药物管理局要求抗糖尿病药物在进入临床前都必须进行心血管事件的风险评价。在这种背景之下，钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose co-transporter type 2，SGLT2)抑制剂的发现不仅满足了临床降糖需求，其心血管方面的获益也被意外发现。

1 SGLT2抑制剂的发现及降糖机制

SGLT2抑制剂及其类似物来源于天然产物“根皮苷”，1835年由法国科学家从苹果树中提取分离所得。但根皮苷是非选择性的SGLT1和SGLT2共同抑制剂，而后经过150年的不断努力终于研制出具有更强特异性和选择性的SGLT2抑制剂。目前在我国上市的SGLT2抑制剂主要有达格列净、卡格列净和恩格列净。

传统的口服降糖药主要通过增加胰岛素敏感性或促进胰岛素分泌从而达到降糖效果。SGLT2抑制剂的降糖作用并不依赖于胰岛素，它直接作用于肾脏，促进尿糖排泄。在肾脏中主要存在两种葡萄糖转运体，一种是易化扩散依赖性的葡萄糖转运体，另一种就是钠-葡萄糖协同转运体，主要包括SGLT1和SGLT2两类。SGLT2位于近曲小管的S1段，对经肾小球过滤后的90%的葡萄糖进行重吸收[3]。SGLT2抑制剂通过与葡萄糖竞争性地结合SGLT2蛋白，从而增加尿糖和尿钠的排泄，降低肾糖阈、血糖和容量负荷[4]。除降低血糖外，SGLT2抑制剂还具有减轻体重、降低血压、降低尿白蛋白及血尿酸水平等额外作用。

2 SGLT2抑制剂的心血管获益

最早关于SGLT2抑制剂心血管保护作用的研究发表于2015年[5]，该研究共纳入7 020例糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者，比较了恩格列净(每天摄入10 mg或25 mg)与安慰剂的主要心血管事件，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。结果显示，恩格列净组能降低14%主要心血管事件风险，可使心衰住院风险降低35%，并降低32%全因死亡风险。此后，更多的SGLT2抑制剂被发现具有良好的心血管保护作用[6-7]。值得注意的是，在所有的抗糖尿病药物中，只有SGLT2抑制剂能够降低心衰发生风险并且阻止心脏疾病的进程。

3 SGLT2抑制剂发挥心血管保护作用的药理学机制

3.1 改善早期血流动力学

多种因素可诱发心血管疾病，如体重、血压、血管硬化程度、氧化应激水平、心肌耗氧需求的改变等。SGLT2抑制剂能通过改善上述多种途径降低心血管疾病发生的风险，然而其心血管保护作用并不仅仅依赖于风险因素的降低，目前倾向于认为其作用机制可能依赖于早期血流动力学的改善。一方面，SGLT2抑制剂能够通过促进尿钠排泄以及渗透性利尿作用降低前负荷；另一方面，通过降低血压、阻止血管硬化、提高血管弹性降低后负荷。

3.2 直接的心肌保护作用

研究表明，除自主神经系统功能障碍外，还有多种因素能直接影响心脏功能，包括离子稳态、炎症、氧化应激及心肌能量代谢等。值得注意的是，哺乳动物的心脏组织中并不表达SGLT2，因此除了系统性的作用外，SGLT2抑制剂对上述多种直接因素的影响也已有报道(表1)。

表1 SGLT2抑制剂心肌保护作用的药理学机制

3.2.1 维持离子稳态 心肌Na+/Ca2+稳态在维持适当的心脏信号传导通路、调控正常的心脏节律以及稳定的心肌细胞能量产出和呼吸作用中起关键作用[3, 18]。在心衰动物模型中，钠-氢交换体显著增加，导致心肌细胞Na+浓度升高，进而通过Na+/Ca2+交换体直接影响Ca2+内流；胞内Ca2+增加使线粒体Na+/K+交换体和Na+/Ca2+交换体受到抑制，导致线粒体Ca2+浓度下降，因而增加了心肌细胞损伤，引起心脏收缩功能障碍[19-20]。研究显示，SGLT2抑制剂能直接抑制钠-氢交换体，促进Ca2+流入线粒体或外流至细胞外空间，进而促进心肌细胞周期中对Ca2+的调控能力[8]。恩格列净能通过血清-糖皮质激素调控丝/苏氨酸蛋白激酶1通路改善心脏间质纤维化，丝/苏氨酸蛋白激酶1在糖尿病性心脏组织中高度表达并激活[21]，因此丝/苏氨酸蛋白激酶1是否是SGLT2抑制剂在心肌细胞的直接靶点值得进一步研究。

3.2.2 抑制炎症及氧化应激 慢性系统性炎症与氧化应激密切相关，在糖尿病性心血管疾病中发挥关键作用。大量研究已经证实，糖尿病患者的微血管、大血管和心脏功能缺陷不能作为独立的个体进行评估，因为它们在功能上相互关联，并直接受到全身氧化应激和炎症反应的影响。在代谢紊乱的前驱糖尿病大鼠模型以及T2DM模型db/db小鼠中，恩格列净给药处理的动物心脏氧化应激和炎症反应均被显著抑制，这是SGLT2抑制剂直接保护心脏的原因之一[12]。在心肌梗死的大鼠模型中，达格列净通过增加巨噬细胞的活化以及抑制心肌成纤维细胞分化，起到抗心肌纤维化的作用[13]。

3.2.3 调控心肌能量代谢 心肌能量代谢与心衰的发生发展关系密切，能量代谢障碍相伴的心室重构被认为是慢性心衰的主要病理机制[22]。在生理状态下，95%的心肌能量由线粒体氧化提供。心肌细胞可利用多种能量底物，包括葡萄糖、游离脂肪酸、乳酸、丙酮酸和氨基酸等，其中葡萄糖和游离脂肪酸是最主要的两种能量来源。慢性心衰的心肌细胞代谢受到心脏负荷、可利用的底物类型以及激素水平的影响。心衰患者的心肌细胞表现出葡萄糖氧化、酮体氧化及糖酵解能力降低，游离脂肪酸氧化能力增强，最终出现能量代谢失代偿，导致心功能降低。从代谢角度看，另一个关于SGLT2抑制剂心脏保护功能的可能原因是酮体的形成增加[23]。在生理状态下，酮体主要来自肝脏内脂肪酸的代谢，而血浆的酮体含量相对较低[24]。然而，糖尿病患者的血浆胰岛素水平低，胰岛素抵抗、脂解作用以及较高的脂肪酸水平加速了酮体的形成，使酮体作为心肌能量来源的可能性增加[25]。多项研究表明，在临床以及实验性T2DM中，SGLT2抑制剂能显著增加血浆的酮体水平，并将氧化底物的使用从碳水化合物转变为脂质。β-羟丁酸酮体能与游离脂肪酸和葡萄糖竞争进入心脏线粒体进行氧化代谢，而β-羟丁酸酮体氧化的能量效率更高，使心肌耗氧量更低。与游离脂肪酸氧化不同的是，β-羟丁酸酮体氧化会产生较少的活性氧，这对维持线粒体完整性具有很好的保护作用。

3.3 血管保护作用

糖尿病状态下，长期过高的血糖水平易引发血管慢性炎性反应以及过度的氧化应激，并且能通过多个通路导致血管内皮功能紊乱。此外，糖尿病状态下还存在着异常表达的血管活性因子，如血管紧张素Ⅱ、内皮素1等。这些血管因子的过度表达会促进血管平滑肌增殖和迁移，引发血管向内肥厚性血管重构。血管结构的改变是导致其血流动力学异常进而引发功能紊乱的基础。SGLT2抑制剂对上述血管因素的良性影响是其血管保护作用的药理学机制(表2)。

表2 SGLT2抑制剂血管保护作用的药理学机制

3.3.1 抗炎抗氧化 血管系统和血管周围脂肪组织炎症在糖尿病血管病变中起重要作用。近期多项研究揭示，SGLT2抑制剂主要通过缓和血管氧化应激状态、抑制炎症反应发挥抗动脉粥样硬化的作用。

对ApoE-/-或LDLR-/-小鼠进行链脲佐菌素注射结合高胆固醇饮食，构建糖尿病性动脉粥样硬化动物模型。在该模型中，卡格列净(30 mg·kg-1·d-1)能显著抑制血管NADPH氧化酶亚基NOX2以及p22phox的表达，并降低TNF-α以及晚期糖基化终末产物受体的表达[26]。鲁格列净能显著抑制血管TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症细胞因子的过度上调并抑制巨噬细胞浸润[27]。达格列净通过抑制骨髓巨噬细胞NLRP3炎性小体的形成降低IL-1β 和IL-18水平，并抑制线粒体活性氧的产出，从而缓和动脉粥样硬化的形成并提高斑块的稳定性[28]。此外，根皮苷能显著降低LDLR-/-小鼠的单核细胞数量并改善血浆的脂蛋白状态，但脂蛋白的改善并不归因于三酰甘油的合成减少或LDL受体相关蛋白通路的清除能力，而更有可能是通过肝脏内硫酸类肝素蛋白多糖依赖的清除机制发挥作用[29]。

在高脂诱导ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化模型中，恩格列净(3 mg/kg)能显著降低循环TNF-α、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、血清淀粉样蛋白A以及尿白蛋白的水平，并且其缓和动脉粥样硬化的作用优于格列苯脲(0.1 mg/kg)[30]。此外，在单纯的糖尿病状态下，长期口服伊格列净(3 mg·kg-1·d-1)同样对血管有益，内皮细胞炎性因子(如MCP-1、血管细胞黏附分子-1、细胞间黏附分子等)表达量显著降低，腹主动脉中活性氧生成减少，这进一步支持SGLT2抑制剂的血管抗炎抗氧化作用。

3.3.2 提高血管内皮功能 卡格列净、伊格列净、恩格列净、达格列净、托格列净以及鲁格列净等SGLT2抑制剂，均能改善糖尿病状态下的内皮功能紊乱，提高内皮依赖性的血管舒张功能[35]。在早期的T2DM患者中，达格列净(5 mg/d)能显著提高血管内皮功能，改善血管硬度，并且该作用发生在稳定尿钠的情况下，与血压的变化无关，提示达格列净对血管系统有快速、直接的有益作用。尿液中异前列腺素和8-羟基-脱氧鸟嘌呤核苷水平的降低表明，达格列净提高内皮功能的作用可能是通过降低氧化应激介导的[36]。达格列净还能提高T2DM患者外周微血管的内皮功能，并且内皮功能指数的百分比波动与脂肪重量、血管收缩压以及脂联素的浓度有关[37]。

3.3.3 调控血管重构 在糖尿病模型db/db小鼠中，恩格列净(30 mg·kg-1·d-1)联合利格列汀(3 mg·kg-1·d-1)在控制血糖的同时能显著抑制由损伤引起的血管内膜增生，而单独使用恩格列净干预并不能达到良好的效果，两药联用能通过抑制DNA合成从而抑制血管平滑肌细胞增殖[38]。此外，血管周围脂肪组织的“健康程度”对血管重构也起着非常重要的作用，健康的血管周围脂肪组织不仅具有存储三酰甘油和支撑血管的作用，还能通过释放具有生物活性的细胞因子调控血管功能。在肥胖或糖尿病状态下，血管周围脂肪组织更倾向于释放促炎细胞因子，如瘦素、内脂素、MCP-1等，这些因子能调控血管弹性、募集和激活巨噬细胞，因而在血管损伤时刺激血管平滑肌细胞发生表型转换，使血管平滑肌细胞从正常的收缩状态转换成过度增殖状态，导致血管内膜增生。在高胆固醇饮食的小鼠模型中，伊格列净能增大脂肪细胞并降低其促炎、促纤维化相关基因的表达，使更多健康的血管周围脂肪组织积聚，进而抑制损伤引起的血管重构[34]。

3.4 关于其他可能机制的猜想

SGLT2抑制剂的心血管益处不仅体现在糖尿病患者身上，也可以在非糖尿病性心衰患者中发现。因此具有很高的研究价值，其潜在的机制可能远超过已有的研究成果。

3.4.1 脱靶作用 依据目前的研究结果，笔者提出一个质疑，直接观察到的SGLT2抑制剂对心血管系统的保护作用是否是通过其靶外效应介导的，比如通过SGLT1的代偿性改变？人类的心脏中能够表达SGLT1，但不表达SGLT2，并且SGLT1在T2DM、心肌肥厚、心衰和心肌梗死等多种病理状态的心肌细胞中表达显著上调。有研究表明，在肾脏和小肠中，抑制SGLT2可导致SGLT1代偿性上调[39]，然而在心脏组织中是否也有类似的结果尚不清楚。另外，SGLT1对心脏功能的影响存在争议，在不同的条件下，抑制SGLT1对心脏功能的危害或保护作用均有报道[40]。如果对动物模型中SGLT2抑制剂处理后的心脏组织进行基因组学分析，将会提供一些直接的证据来解释其抗心衰机制。

3.4.2 体内代谢过程的生物学转化 从药物代谢角度来看，药物的体内代谢过程对药物的功能和药效起着至关重要的作用，对药物体内代谢过程的研究也是新药发现的一个重要源泉。一般情况下，药物的生物转化是将活性化合物转化成非活性化合物的过程。然而现在的研究发现，许多药物的代谢产物比原药具有更好的药效或更理想的药动学性质。比如氧杂蒽酮类化合物芒果苷作为传统的抗糖尿病药物，其口服生物利用率仅有2%，研究显示，芒果苷经肠道菌群转化后的体内代谢产物norathyriol及其类似物是芒果苷在体内的最终活性形式，这些代谢产物积聚在肝脏和肌肉等糖尿病靶脏器中。更重要的是这些代谢产物比芒果苷具有更好地抗糖尿病活性[41]。因此，为了更好地了解SGLT2抑制剂的心脏保护功能，有必要对其进行更加详细和系统的体内药代动力学研究。现有的关于SGLT2抑制剂的药代动力学研究显示，SGLT2抑制剂口服后主要经历氧化作用和葡萄糖醛酸化作用。以托格列净为例，口服后托格列净能被完全吸收，然后主要经历氧化代谢。在血浆中其最主要的代谢产物为苯乙酸代谢产物M1，占52%，母体药占42%，其他代谢产物共计占不到5%。而在这些代谢产物中，M5和M6同样具有降糖活性，但主要代谢产物M1不具有降糖活性。虽然一些代谢产物不具有抗糖尿病的药理活性，但其是否具有心脏保护功能还需进一步研究。然而，目前关于SGLT2抑制剂的系统性药代动力学和药效学的研究还比较匮乏。

综上所述，SGLT2抑制剂通过多途径、多机制综合作用发挥其独特的心血管保护功能，这使其具有非常广阔的应用前景(图1)。但是在SGLT2抑制剂的临床使用过程中，也出现了少量的不良事件，如头晕、脱水、一过性低血压等。一些实验性研究也显示，SGLT2抑制剂可能会对骨代谢产生潜在的负面影响，有导致骨质疏松的可能[42]。此外，目前虽尚无确切的研究表明SGLT2抑制剂具有诱发癌变的作用，但其仍存在致癌的可能。

图1 SGLT2抑制剂在糖尿病心血管并发症中发挥保护作用

因此，针对潜在的不良反应，临床上选择此类药物时应遵循个体化合理用药原则，对于特殊人群如骨质疏松、使用利尿剂、低血压、肾功能不全及有肿瘤危险因素的患者，应谨慎使用，并避免联合使用格列酮类等影响骨健康并具有致癌性的药物。对SGLT2抑制剂心血管保护作用的机制研究，不仅为其临床应用提供依据，并且有助于开发出更为有效、更加安全的防治糖尿病心血管并发症的药物。