药物猎手

唐纳德·R·基尔希　奥吉·奥加斯

公元前 3300 年左右，一个饥寒交迫、身受重伤的人在意大利厄兹塔尔阿尔卑斯山脉的山峰间跌跌撞撞地走着，最终倒在了一条冰裂缝里。在那里，他以冰冻的状态安静地躺了 5000 年，直到1991年，徒步者们无意中发现了他的尸体，管他叫奥茨（tzi）。奥地利科学家融化了这具冰河时期的尸体，发现他的肠子感染了鞭虫。刚开始，科学家认为奥茨和他同时代的人被这种寄生虫感染后根本无计可施。然而随后的发现，却推翻了科学家的想法。

奥茨的熊皮裹腿里有两块兽皮，每块兽皮里都包裹着白色的球状物体。这些奇怪的球状物体是桦木多孔菌的子实体，桦木菌具有抗菌止血的功效，其中含有能杀死鞭虫的油状物质。包裹在奥茨兽皮里的这些真菌很可能是世界上能找到的最早的医药，虽然冰河时期的药物疗效并不好，但至少是有用的。

在奥茨身上发现的真菌，阐明了人类猎药的一个简单真理：新石器时代的药方并非来自巧妙的创新或理性的探寻，石器时代并没有“乔布斯”式的大人物通过自己的远见卓识发明驱虫剂。相反，药物的发现纯粹只是靠运气，在近代科学发展起来以前，药物的发现完全依靠反复试错。

上帝的药典

世界上有两类完全不同的醫生，第一类专注于临床实践，比如主治医生和脑外科医生;另一类专注于研究，致力于寻找能够造福人类的新药物。如今，主流的医学研究者既是医生也是分子生物学家，最典型的是在基因领域寻找突破的医学学者。

与此不同的是，在文艺复兴之前，最常见的医学研究者，通常既是医生也是植物学家。为什么呢？因为当时几乎所有的新药都是从植物王国中找到的。

在人类文明伊始的1万年间，药理学是植物学的一个特别分支，我们可以将这个时代称为医药研发的“植物时代”。植物的每一部分都被视为上帝的药典，包括花、根、种子、树皮、树汁、 苔藓、海藻，人类通过采摘、去皮、研磨和烧煮将其变为良药（事实上，英语的“药”这个词来源于古法语，在古法语中是“晒 干的药草”的意思）。要发现新的良药，既需要医学知识，也需要植物知识，因此直到18世纪前，几乎每一项药学新发现都是由医生兼植物学家提出的。

其中，最有名的是一位名叫瓦莱里乌斯·科尔都斯（Valerius Cordus）的德国天才。科尔都斯于 1515 年出生于德国黑森（Hesse），父亲是一名医生，叔叔是一名药剂师。年幼的科尔都斯曾经跟随叔叔去德国南部的荒野搜寻有药用价值的植物，叔叔还教他如何从植物里提炼出药水和药膏。

在科尔都斯的时代，大部分药剂师都喜欢炼金术，所谓的万能药就和治疗皮疹的药一样普及。但自从科尔都斯开始在学术氛围浓厚的维滕贝格（Wittenberg）求学后，就不再相信任何迷信或占卜术，他坚信药剂师应该只相信观察到的事实和可以证实的结果。

在读研究生期间，科尔都斯开始讲授关于古希腊著名药剂师迪奥斯科里德（Dioscorides）的事迹，迪奥斯科里德也是一位植物学家，生活在公元 50 年左右，写下了五卷药草百科全书《药材医学》（De Matena Medica）。这部药典巨著记录了当时已知的每一种药材，描绘了近 1 000 种不同的药物。在之后的 1500 多年里，迪奥斯科里德所著的这套书在欧洲一直是医师的案头参考读物。

科尔都斯肯定了《药材医学》一书，但同时指出欧洲人不能再依赖这本古人写的书，必须要自己编写当代药典。为了完成这一任务，科尔都斯毕业后就积极投身于两项事业：一项是在全球寻找可以入药的新植物，第二项是撰写一本基于证据而非基于传统的新药典。

1543 年，28 岁的科尔都斯出版了《药典》（Dispen sato-Rium） 一书，这是第一本摒弃所有超自然和迷信色彩思想的药理学书籍，只注重关于植物属性和提炼方法的实证经验。书籍列出了 225 种药用植物，包括没药、番红花、肉桂、胡椒、苦艾、阿拉伯树胶、 菖蒲、樟脑、小豆蔻、黄瓜芽孢杆菌、瓜氨酸、茴香、香脂。科尔都斯对大量植物进行了细致入微的观察，这本书对植物学的贡献不亚于对药理学的贡献，成为下一个世纪被使用最广泛的药学手册。

但科尔都斯并不满足于记录那些已知的药物，还专注于探寻新药物。受到儿时跟随叔叔游历的影响，他去了很多偏僻的地方，希望能发现新的植物，为《药典》添砖加瓦。他还开始研究化学实验，当时化学学科仍处在发展初期，与超自然的炼金术更为接近，而非一门实证学科。在做化学实验时，科尔都斯同样观察入微，只记录那些可以被重现的结果。

作为一名猎药师，科尔都斯大部分时间都在探索植物世界，以寻找真理，但他同时也是一名配方设计师，希望使用刚刚发展起来的化学方法来合成已知药物。

科尔都斯最成功的一项成果是合成乙醚（Ether），一些发展中国家至今仍在使用乙醚。科尔都斯将乙醚称为“硫磺”或“硫酸”，虽然他不是第一个发现乙醚的人，但用硫酸和酒精合成乙醚的方法毫无疑问是由他首先提出的。

他对于“酸的浓硫酸”和“甜的浓硫酸”（后者最终成为今天所使用的乙醚）的化学性质进行了系统性描述，包括挥发性强和易燃易爆等。和其他研究一样，科尔都斯研究乙醚的最终目的是为了其医用价值。他撰写了一份关于乙醚医学应用价值的详细报告，包括增强黏液分泌和治疗干咳等症状，乙醚的合成为当代制药产业的创建打下了坚实的基础。

那么，文艺复兴时代的猎药师过着怎样的生活呢？

事实上，他们的生命大都很短暂，甚至就是一场悲剧。1544 年夏天，为了探寻泥泞中的药用植物，科尔都斯去了佛罗伦萨和比萨的沼泽地，那里蚊虫满天飞。他虽然带着收获回到了罗马，但却不幸患上疟疾去世了，年仅 29 岁。去世时，他至少对三门学科做出了杰出贡献：植物学、化学和药理学。

他的墓志铭是这样写的：“瓦莱里乌斯·科尔都斯在非常年轻时，就向世人解释了植物的原理和功效。”植物时代是药物研发史上持续时间最长的时代，科尔都斯在沼泽地里孜孜不倦地搜寻，最终为医药事业而献身的悲剧标志着植物时代的终结。

如今，几乎没有新药是从植物里发现的，因为有药用价值的植物早就被发掘殆尽。

寻找药物“点金石”

在 19 世纪中叶以前，手术并不常见，因为手术非常危险，术后感染几乎是无法避免的，而且感染常常会致命。直到 19 世纪末微生物学理论创建后，无菌技术才得以发展。更糟糕的是，当时对疾病的成因只有很粗浅的认知，甚至一无所知，因此对于手术干预的好处并没有科学定论。再者，手术是在无麻醉的情况下进行的，痛苦的程度完全超出一般人的承受范围。

我们可能很难想象无麻醉措施的手术是怎样的感觉，但从著名医学教授乔治·威尔逊（George Wilson）的描述中可窥知一二，威尔逊在1843年接受了截肢手术，并描述了手术过程：

可怕的黑暗席卷而来，我仿佛被上帝抛弃了，被世界抛弃了，绝望袭上心间，让我永生难忘，尽管我非常想要遗忘这种感觉。手术过程中，尽管承受着巨大的痛苦，我的感官却异常敏锐，别人告诉我病人处在我这样的情况下的确会如此。我依然能清晰地回忆出手术的每一个步骤：铺开医疗器具，缠绕止血带，第一刀切下去，锯断骨头，止血棉压在皮肤上，扎紧血管，缝合表皮， 地上鮮血淋漓的残肢。

在 19 世纪上半叶，手术是一种急救措施，比如截肢以防止坏疽、脓疮引流、切开膀胱以摘除令人痛不欲生的结石（这是仅有的几种比手术本身还要痛苦的疾病）。医生在手术过程中根本无法仔细查看，因为病人由于太痛苦一直在扭动、痉挛。手术的最佳策略就是速战速决，速度越快，病人承受的痛苦越少。

为了减轻手术的痛苦，医生尝试了很多种可能的麻醉剂，包括酒精、印度大麻制剂和鸦片，但效果都不理想。虽然这些制剂的确能使人意识模糊，但却无法抑制手术刀割开深层肌肉所带来的痛感。物理方法效果也不是很好，比如将四肢放到冰里或是用止血带扎紧以让四肢变得麻木。有些大胆的医生甚至提出勒病人的脖子或击打他们的后脑勺，以便让他们失去意识，当然大部分医生并不赞同这种方式。

19 世纪的外科医生已经习惯了这种场面，在他们眼里，手术就是一个充斥着血腥、翻滚和尖叫的过程，而且必须速战速决。这也许就是为什么让手术不再痛苦的方法并不是外科医生提出的，而是由波士顿的一位牙医威廉·莫顿（William Morton）提出的。

1843 年，24 岁的莫顿与伊丽莎白·惠特曼（Elizabeth Whitman）结婚，惠特曼是前国会议员的侄女，家世显赫，父母看不上莫顿的职业。当时牙医的地位跟理发师差不多，莫顿同意放弃牙医工作，改学地位更高的医学专业，惠特曼父母才最终同意两人的婚事。

1844 年秋，莫顿进入哈佛医学院，选修了查尔斯·杰克逊 （Charles Jackson）的化学课程。杰克逊了解乙醚的药理学特性，包括其麻醉的功效，虽然他是一位聪明上进的医生，但显然也从未考虑过将乙醚用于手术。莫顿在杰克逊的一次讲座中，了解了乙醚，他非常感兴趣，于是回家就在宠物狗身上做了实验并写道：

1846 年春天，我用水猎犬做了实验，把它的头摁到了底部装有乙醚的罐子里，吸入乙醚蒸汽后，水猎犬失去了意识。然后我把罐子拿走，大约3分钟后，水猎犬苏醒了，大声叫唤，一跃而起跑进了 10 英尺 开外的水塘里。

之后，莫顿还用母鸡和金鱼做了实验，得到了相同的效果。看到这些成功案例后，莫顿在自己身上做了实验，吸入乙醚蒸汽后，他自己也晕了过去，醒来后并没有明显的不适。莫顿觉得是时候将乙醚用在病人身上了。在波士顿的办公室里，他实施了世界上第一例无痛拔牙手术，帮心怀感激的商人埃本·弗罗斯特（Eben Frost）拔掉了一颗蛀牙。

1846 年 10 月 1 日，《波士顿日报》（Boston Daily）刊登了莫顿奇特的手术过程。哈佛医学院的外科医生亨利·比奇洛（Henry Bigelow）看了这篇报道后非常感兴趣，就说服了麻省综合医院负有盛名的外科主任进行一场公开测试，测试莫顿的手术麻醉过程是否真的有效。在 19 世纪进行这样一场测试，无异于今天参加《美国偶像》真人秀。

这场手术的病人是爱德华·吉尔伯特·阿伯特（Edward Gilbert Abbott），他的颈部长了一个巨大的肿瘤，无麻醉切除肿瘤是一个异常悲惨和痛苦的过程，需要两位身强体壮的护理人员站在两边，随时准备摁住挣扎乱动的病人。

这一次会有所不同吗？

之前从未有人在手术过程中使用过乙醚，因此医院没有可以让病人在可控状态下吸入乙醚的装置。莫顿制做了一个装置：一个圆底烧瓶，底部放有浸了乙醚的海绵。烧瓶上有两个黄铜装置连接的接口，通过一个灵巧的翻板控制，使得空气从一个接口进入，通过乙醚浸湿的海绵后，从另一个接口让病人吸入。

手术正式开始。手术刀划破病人的脖子时，病人没有反应，但胸口有规律的起伏证明他还活着，依然在呼吸。观众充满敬畏地注视着这一切。如今，我们早已将麻醉剂视为理所当然，但可以想象对当时的医生来说麻醉剂是多么神奇的东西！麻醉剂对于医学的意义，不亚于火药的发明对于战争的意义或动力飞行对于交通运输行业的意义。

乙醚很快成为每一次大手术的必备药品，人类对乙醚的需求量急剧上升，但却供不应求。生产乙醚的过程并不简单，需要先进的化学技术，这远远超出了药剂师的能力范围，药房没有能力大规模生产医院和外科医生急需的标准化乙醚。于是，另一位与洛克菲勒同样伟大的企业家，通过将乙醚标准化催生了一个产业。

爱德华·罗宾逊·施贵宝（Edward Robinson Squibb）于 1819 年出生于特拉华州威明顿市。1845 年，26 岁的施贵宝毕业于宾夕法尼亚州费城的杰斐逊医学院，随后加入美国海军，成为一名随军医生，在大西洋和地中海舰队待了四年，他对士兵的健康状况非常担忧。在他撰写的文章中，描述了军舰上士兵吃不饱饭、经常受到体罚的状况，最重要的是军舰上分发的药品质量很差。

美国海军医学和外科局注意到了施贵宝的文章，外科局指示施贵宝在布鲁克林海军造船厂创建海军实验室，以生产高质量的药品。他的第一项任务就是评估各个品牌的乙醚。施贵宝请了6个月假去杰斐逊医学院进修，學习化学合成技术，以更好地理解如何生产及评估乙醚。回到海军实验室后，施贵宝测试了不同品牌的乙醚，发现纯度差别非常大。于是他下定决心要找到标准化的生产方式，并且很快就发现了技术难点所在。

乙醚易燃易爆，但合成乙醚的过程却需要高温和火。在早期的一次实验中，意外爆炸烧毁了施贵宝的双眼眼睑，从此，他晚上睡觉时不得不用一块黑布遮住眼睛。1854年，这位坚持不懈的医生兼化学家取得了重大突破。他采用蒸汽盘管加热取代了明火加热，从而大大改进了乙醚的生产过程。

由于预算缩减，海军实验室不得不在 1857 年关闭，于是施贵宝决定创建自己的公司。他在海军实验室附近成立了美国第一家制药公司，公司取名为施贵宝（E. R. Squibb and Sons）。美国内战大大增加了对药品的需求量，施贵宝在海军积累的人脉让他顺利拿到了军队合同。公司的地理位置也极具优势，只要过一条马路就能到海军造船厂洽谈合同，然后直接开车在同一条大街上送货。

内战结束后，施贵宝的生意持续繁荣。公司以生产标准化、可信赖的药品而闻名于美国，销量不断攀升。从施贵宝的商标中就能看出其始终如一的品质，商标的上方是三角形的门楣，上面写着“可靠”，下面支撑着三根柱子，分别写着“一致”“纯净”“高效”。

施贵宝的商业模式与如今的制药产业完全不同，他并没有研发任何新药，与其他供应商相比，只是生产出的药品更为标准化而已。如今，消费者早已认定货架上的药品肯定是标准化的，因此制药厂商不会在药品的可靠性方面相互竞争。

在植物时代，制药行业就像社区的剧院，每一家药房根据自己的理解和经验配置药方，服务于当地社区。施贵宝的举动无异于拍摄好莱坞大片，预算充足、有固定的套路、面向全世界销售。就这样，大型制药公司诞生了。

施贵宝的成功，证明了药品是可以规模化生产的。

制药工业化时代的关注重点并不在研发新药，而在于利用迅速发展的化工和生产技术为已有的药物寻找新的生产方式，以大规模生产标准化的药物。这一时期的猎药师，包括施贵宝在内，主要致力于搜寻工业生产配方，以满足市场对于标准化药品的需求。其他很多药 品也开始工业化生产，包括三氯甲烷、吗啡、奎宁、麦角、球根牵牛（一种泻药）、毒参（用于治疗中风）、瓜拉那（与咖啡因类似）、古柯（可卡因的提取物）和明矾（用于止血、催吐等）。

但这一趋势也即将发生改变，新一代猎药师将致力于在分子世界中寻找真理，也就是利用合成化学知识。

阿司匹林之谜

几千年来，人类一直用从植物和动物体内获取的染料来给布料染色。最亮眼的颜色是非常昂贵的，比如紫色（来自食肉海螺） 和深红色（来自介壳虫），染了这些颜色的布料成为贵族和皇族的身份象征。

到了 19 世纪初期，英国科学家约翰·道尔顿（John Dalton）提出原子学说，认为原子是不可分割的化学微粒，原子之间通过严密的数学规律互相组合在一起。原子学说为解释化学物质的组成提供了理论基础，也加快了化学学科的飞速发展。道尔顿提出该理论之后，科学家意识到，每一种化合物都是由一系列特定分子组成的。

在这一理论的帮助下，药物研发人员终于能够分析出许多古老配方的构成，能够测算出每个配方的精确纯度。一旦有了原子学说，化学家终于能够确定药物的精确分子组成以及哪些分子才是有效成分。不久，化学对于药物研发的贡献又进了一步。

几个世纪以来，无论是医生兼植物学家、医生兼炼金术师还是药品的工业化生产，药物研发人员都默认药物只能被“发现”，就如同金矿或是温泉，而不可能像蒸汽机或打字机那样通过人类的智慧去“发明”。针对某种特定疾病而“发明创造”药品是人类观念上的重大转变，推动这一转变的就是合成化学学科的兴起。

当时，所有工业化制药厂（包括施贵宝）都致力于利用化学技术高效地生产已知药物。但拜耳公司高管杜伊斯堡的目标不仅是要改进现有药物的生产方式，他还想创造新药。杜伊斯堡拥有化学博士学位，1888年，他创建了拜耳制药研究小组，旨在研发新药。合成染料行业的基本模式是以某些已知分子为基础，稍稍改变其化学构成，就能得到一种更漂亮的新颜色。杜伊斯堡不禁联想到，为什么不能通过稍稍改变已知药物的化学成分，从而得到一种效果更好的药物呢？拜耳的第一个实验对象是一种常见药——水杨酸（Salicylic Acid）。

水杨酸盐几千年来一直被用于退烧、止痛和消炎，与当时绝大部分药物一样，水杨酸盐也是从植物中提取的。到了19世纪中叶，水杨酸盐已经成为每位医生急救包里的必备标配药品。然而水杨酸盐的副作用较大，会引起胃部不适、耳鸣和恶心。如果杜伊斯堡能够找到一种方法，既保留水杨酸盐的抗炎特性又能降低其副作用，拜耳一定能获得巨大的利润。

即使在当时，拜耳研发团队的人员配置与如今的大型制药公司也差不多，团队分成化学组和药学组。化学组由化学家组成，负责合成化合物;药学组由生物学家组成，负责在动物身上试验新合成的化合物，动物试验获得成功后，再在人体进行试验。杜伊斯堡找了两位副手来推动这项工作，亚瑟·艾兴格林（Arthur Eichengrn）负责化学组，海因里希·德莱塞（Heinrich Dreser） 负责生物组。

总体而言，从植物中提取的天然有机化合物是非常复杂的，很难在实验室中进行改良。幸运的是，水杨酸的分子恰好异常简单，比大多数植物化合物好操控。19世纪80年代中期，艾兴格林对乙酰基产生了兴趣，乙酰基是包含两个碳原子的小分子，可以与大部分植物化合物结合，包括水杨酸。1897年8月，艾兴格林让自己的手下菲力克斯·霍夫曼（Felix Hoffman）将乙酰基加到两种植物提取物中，分别是吗啡和水杨酸。霍夫曼照办后，得到两种合成化合物，分别是二醋吗啡和阿司匹林。

这两种合成化合物被送到首席药理学专家德莱塞（Dreser）处进行动物和人体测试。两种合成化合物都通过了动物测试，但德莱塞擔心预算不够，无法同时对两种化合物进行下一步测试，只能二选一，但应该选哪个呢？

在药物研发领域，最艰难、最重要的抉择就是全力以赴还是索性放弃——究竟是孤注一掷继续投入资源，还是及时止损、寻找下一个目标？在做抉择时，科学家往往无法获得足够的信息，因此该放弃而没放弃的情况很常见，这也解释了为什么 50%～75% 的临床试验都以失败而告终。

对于二醋吗啡和阿司匹林，他决定要放弃其中一个，他更倾向于放弃阿司匹林，因为水杨酸盐会对心脏产生副作用，他担心即使经过改良后依然会有这个问题。他觉得二醋吗啡的前景更好，因此把赌注下在了二醋吗啡上，并将其重新命名为“海洛因”。

但拜耳公司的首席化学家艾兴格林（Eichengrn）看法完全不同，他觉得如果必须要二选一，应该继续研究阿司匹林，因为水杨酸能用于退烧、止痛，应用十分广泛，但他没法保证改良后的水杨酸不会产生副作用。要证明阿司匹林的药效和安全性，就必须要进行人体试验，这正是德莱塞试图阻止的事。虽然最终艾兴格林不得不服从企业的决定，但他依然认为阿司匹林的商业前景非常好，因此他做了很多药物研发人员都曾经做过的事——背着管理团队偷偷研究。

人体试验当时刚刚兴起，根本没有“知情同意”的道德观念，更别说实施了。柏林的医生（和牙医）不用履行任何手续，就把戈德曼给他们的不明化合物开给病人服用。一位牙医把药开给了牙疼的病人，几分钟后，“病人跳起来说牙一点也不疼了”。当时并不存在快速消炎药，因此艾兴格林和那位牙医都将病人的快速好转视为奇迹。在其他病人身上的试验效果也不错：病人都表示这种药能止痛、退烧、消炎，而且不会引起肠胃不适，也没有其他明显的副作用。

历经曲折之后，两种合成药都顺利通过了人体测试，拜耳准备正式发售这两种药。1899 年，拜耳给阿司匹林起了一个通俗的名字：阿司匹林 （Aspirin）。

阿司匹林很快成为合成化学时代第一种一鸣惊人的药。阿司匹林与天然提取的水杨酸类药物效果类似，但副作用明显减少。1918年西班牙爆发流感时，阿司匹林成为标配的治疗药物，使之在全球进一步声名鹊起。1917年拜耳在美国的专利到期后，仿制药如雨后春笋般涌向市场，但只要去当地便利店或沃尔格林连锁药房看一看就会知道，拜耳的阿司匹林销量依然很好，是为数不多的几种诞生于19世纪却成为20世纪常用药之一的药物。如今，每年阿司匹林的销量高达 7000 万磅，相当于一艘小型航母的重量。

当下，辉瑞（Pfizer）、诺华（Novartis）、默克（Merck）等这些制药公司巨头花费几十亿美元打造了先进的药物研究实验室，你可能认为那些轰动一时的药物都是药物工程项目的产物，严密的科学论证和精心规划已经取代了反复试错的过程，然而事实并非如此。

尽管大型制药公司付出了巨大努力，但 21 世纪猎药的主要技术跟 5000 年前并没什么两样：煞费苦心地从数量庞大的混合物中抽样做实验，希望能有一种是有效的。在过去 40 多年的职业生涯中，作为一名猎药师的亲身经历告诉我，药物研发的过程可能迂回曲折，也可能完全是个意外，抑或既曲折又意外。

职业猎药师就如同职业扑克玩家：掌握足够的知识和技巧，能在关键时刻扭转牌局，但永远摆脱不了牌的好坏对牌局的影响。

本文选编自《猎药师——发现新药的人》，唐纳德·R·基尔希和奥吉·奥加斯著，陶亮译，中信出版集团授权刊载，2019 年6月出版。