曲妥珠单抗联合化疗序贯放疗对乳腺癌术后患者心电图异常率的影响

谭显海，程子宇，董陶明

（景德镇市第二人民医院肿瘤科，江西 景德镇 333000）

乳腺癌是一种由乳腺上皮细胞增殖引起的恶性肿瘤。由于乳腺并非维持人体生命活动的重要器官，因此，并不致命。但由于乳腺癌细胞失去正常的细胞特性易脱落。癌细胞一旦脱落，游离癌细胞会随血液或淋巴扩散至全身，危害患者生命健康。目前，乳腺癌发病率和死亡率均较高。目前临床针对乳腺癌主要有手术治疗和辅助治疗。相关研究[1]表明，在乳腺癌患者中，人类表皮生长因子受体-2（HER-2）过度表达较常见，其在生理条件下可调节组织细胞的增殖和分化，但HER-2若存在异常激活的情况下，将导致肿瘤生长、复发和转移。20%～30%的乳腺癌患者存在HER-2过度表达，常提示预后不良。因此，特异性抑制HER-2过表达肿瘤细胞的增殖是乳腺癌治疗的重要靶点。曲妥珠单抗作为抗HER-2/neu的单克隆抗体，通过粘附在HER2上，可防止人表皮生长因子粘附在HER2上，从而阻断癌细胞的生长；因抑制作用强、安全性较高，常被用于HER-2在不同阶段过度表达的乳腺癌治疗中。但该药具有较高的心脏毒性，进而影响治疗效果[2]。为提高乳腺癌患者的治疗效果，本研究将曲妥珠单抗联合化疗序贯放疗应用于乳腺癌患者中，以观察该治疗方式对乳腺癌患者心电图异常率与血清指标的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年6月至2019年12月于本院就诊的100例女性乳腺癌患者，根据治疗方式不同分为两组，各50例。对照组年龄30～47岁，平均年龄（37.64±1.25）岁；病程2～5年，平均病程（2.47±0.88）年；病理分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期16例，Ⅲ期10例，Ⅳ期12例。观察组年龄31～48岁，平均年龄（37.29±1.36）岁；病程2～5年，平均病程（2.52±0.86）年；病理分期：Ⅰ期13例，Ⅱ期15例，Ⅲ期10例，Ⅳ期12例。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经医学伦理委员会审核批准。

纳入标准：符合乳腺癌诊断标准[3]；经磁共振检查确诊；患者资料完整；具备读写能力，可配合调查；患者均签知情同意书。排除标准：对本研究中所涉及药物有过敏性反应；有精神疾病及语言交流障碍；伴有其他严重疾病并发症及遗传疾病的患者；依从性差不能配合完成研究及调查；合并其他恶性肿瘤等影响生存质量；接受其他方式治疗；妊娠期及哺乳期女性；心、肝、肾功能严重不全。

1.2 方法 两组均于术后1周行放化疗，同时在化疗前需行颈静脉或锁骨下静脉置管，避免发生静脉发炎。

对照组采用序贯放化疗，化疗方法为4xAC[表柔比星，辉瑞制药（无锡）有限公司，国药准字H20000497，规格：50 mg）75 mg/m2，第1天+环磷酰胺（瀚晖制药有限公司，国药准字H20084188，规格：0.5 g）500 mg/m2，第2天，静脉用药]→4xTH[多西他赛（广东星昊药业有限公司，国药准字H20178011，规格：1 mL∶40 mg）75 mg/m2，第1天+紫杉醇（瀚晖制药有限公司，国药准字H20059378，规格：5 mL∶30 mg）175 mg/m2，静脉注射＞3 h，每次3周]。化疗同时辅以胃保护、止吐和白血病治疗。3周为1个化疗周期，每3个化疗周期进行一次影像学评价。放疗：所有患者于化疗后3周进行乳腺癌常规检查，在排除放疗禁忌证后再进行放疗。根据病理分期，对胸壁淋巴结进行放疗。患者取仰卧位，患侧上肢抬于头部，健康侧上肢放置于身体侧，用CT模拟定位治疗部位，从上颈部扫描到上腹部，用eclipse制定放疗计划系统，用瓦里安clinac 23ex直线加速器绘制正常心脏组织，用6MVX线片对病变胸壁进行适当的组织代偿，处方剂量每5周15次60 Gy，要求95%等剂量曲线绕计划靶区（PTV）旋转，最小剂量点为处方剂量的110%，使危险器官的计划靶区在标准限值内。在治疗期间，如果患者有症状性充血性心力衰竭（CHF），当其比正常下限水平（与基线值相比）15%时高或低时，终止治疗。

观察组在对照组基础上静脉注射曲妥珠单抗[Roche Pharma（Schweiz）AG，注册证号：S20200002，规格：160 mg/瓶]治疗，初始负荷为5 mg/kg，每周2次，根据患者耐受性确定治疗时间，控制在40～100 min；保持剂量在每周3 mg/kg。如初次负荷量在患者耐受范围内，则此剂量可静脉注射40 min。直至疾病进展为止，观察组均予曲妥珠单抗治疗，标准为通过影像学检查发现肿瘤扩大或新病灶。

1.3 观察指标 比较两组心电图异常率与血清指标，①分别于化疗前（T0）、化疗4个周期后（T1）、放疗前（T2）、放疗后2个月（T3）后检测两组心电图，患者于安静状态下取卧位，用12导联心电图检测，其中偶发早搏、窦性心动过缓过速、交界性逸搏、左右束支传导阻滞不完全性左右束支传导阻滞、房室传导阻滞、S-TT异常等均为心电图异常。②分别于T0、T1、T2、T3时采集两组肘静脉血5 mL，3 500 r/min离心10 min，取血清，采用全自动生化分析仪（北京普朗新技术有限公司）测量肌酸激酶同工酶（CK-MB）、α-羟丁酸脱氢酶（HBDH）、肌钙蛋白I（TnI）、N-末端脑钠肽（NT-proBNP）。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析，计量资料以“±s”表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验，计数资料结果以[n（%）]表示，比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组心电图异常率比较 T1、T2、T3时，观察组心电图异常率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组各时点心电图异常率比较[n（%）]

2.2 两组血清指标比较 T0时，两组TnI、NT-proBN水平比较差异无统计学意义；T1、T2、T3时，两组TnI、NT-proBN水平均高于T0时，且观察组TnI、NT-proBN水平均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；T0、T1、T2、T3时，两组CK-MB、HBDH水平比较差异无统计学意义，见表2。

表2 两组各时点血清指标比较（±s）

表2 两组各时点血清指标比较（±s）

注：CK-MB，肌酸激酶同工酶；HBDH，α-羟丁酸脱氢酶；TnI，肌钙蛋白I；NT-proBNP，N-末端脑钠肽；T0，化疗前；T1，化疗4个周期后；T2，放疗前；T3，放疗后2个月。与本组治疗前比较，a P＜0.05

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3 讨论

目前，我国乳腺癌的早期诊断率相对较低，患者多为50～60岁，且发病率呈上升和年轻化趋势。鉴于晚期乳腺癌患者缺乏手术指征，因此，常采用放疗和化疗疗法治疗本病。乳腺癌是一种具有不同分子表型的系统性疾病，因此，治疗方法和预后存在差异[4-5]。

在HER-2阳性的乳腺癌患者肿瘤细胞增殖增强，发展、扩散迅速，易转移到其他组织器官。一旦发生转移，常规的放疗、化疗和手术无法有效控制癌细胞的局部和全身转移。由于靶向药物能特异性抑制肿瘤细胞的增殖，因此，常被用于乳腺癌过度表达HER-2的治疗。曲妥珠单抗是一种针对HER-2原癌基因肿瘤的针对性药物，静脉注射后，抗体靶向（特异性）作用于HER-2受体过度表达的肿瘤细胞，抑制生长因子与肿瘤细胞的相互作用，这种作用是由于生长因子结合的竞争性抑制机制，HER-2受体结构的解离，HER-2受体表达下调或HER-2受体信号通路干扰，具有起效迅速，可选择性杀伤肿瘤细胞的特点，能显著提高乳腺癌的生存率。该药通过作用于HER-2受体的胞外部分，抑制HER-2和EGFR异二聚体的形成，阻断Akt等酶的活性，进而使原癌基因失活，最终阻止癌症的发生。与化疗药物比较，曲妥珠单抗具有以下作用机制：①阻碍信号转导途径的激活，抑制乳腺癌的增殖；②抑制HER-2等血管生长因子的生长，从而更能促使HER-2呈阴性。但曲妥珠单抗作为一种生物制剂，存在许多不良反应，如呼吸困难、低血压、心动过速等，其中最严重的是心脏毒性[6]。

心脏毒性发生的重要指标是CK-MB和HBDH。本研究结果显示，T0、T1、T2、T3时，两组CK-MB、HBDH水平比较差异无统计学意义，分析原因为，正常情况下，血清CK-MB升高，12～36 h达顶峰，72 h内恢复正常，且有一定的时效性，因此，测量时间尤为重要。正常人心室肌中存在BNP，心功能损害可引起BNP升高，与心力衰竭程度呈正相关；而NT-proBNP对心功能评价的敏感性较高。本研究结果显示，T1、T2、T3时，观察组心电图异常率高于对照组（P＜0.05），观察组血清TnI和NT-proBNP水平均高于对照组（P＜0.05），说明化疗序贯放疗后应用曲妥珠单抗可改善乳腺癌患者TnI、NT-proBN水平，但心电图异常率与心脏毒性较高，心功能损害更严重，这可能与HER-2信号肽有关，其下游信号转导途径与正常心功能密切相关。曲妥珠单抗可抑抑制HER-2蛋白的表达，影响心功能，导致心力衰竭，因此，治疗期间应实时检测患者的心功能[7-8]。

综上所述，化疗序贯放疗后应用曲妥珠单抗可改善乳腺癌患者TnI、NT-proBN水平，但心电图异常率与心脏毒性较高，因此，在应用曲妥珠单抗前，需对乳腺癌患者进行心功能安全性检查，密切监测患者的心功能。