不同临床分型新型冠状病毒肺炎患者免疫相关指标的特点分析

郑胜，王梦远，崔勇，钟永富，徐跃

（重庆大学附属三峡医院（锦州医科大学研究生培养基地），重庆 404000）

目前，全球累计报告新型冠状病毒肺炎（COVID-19）确诊病例超过1 940万例，死亡病例超过72万例，82个国家确诊病例超过万例，疫情已对各个国家和地区的人群健康、全球经济等造成巨大影响。为控制新型冠状病毒肺炎疫情的蔓延、挽救患者生命，我国迅速采取多项措施，包括禁止人群聚集、设置集中收治点全力救治患者等，在短时间内控制疫情，降低病死率。本院一直工作于重庆市4个新型冠状病毒肺炎患者集中救治点的第一线，本研究通过分析新型冠状病毒肺炎患者的免疫相关指标特点及不同类型患者指标变化，旨在初步探讨患者相关指标变化的原因，为患者诊疗措施提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年1—3月重庆大学附属三峡医院新型冠状病毒肺炎患者集中救治点确诊的206例新型冠状病毒肺炎患者作为研究对象。

1.2 方法

1.2.1 病例诊断及分型 根据国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第四版、第五版、第六版）》[1-3]中病例诊断标准及临床分型标准，开展病例诊断及临床分型。

病例诊断：具有流行病学史、符合临床表现中任意2条或无明确流行病学史符合临床表现3条，同时，采集呼吸道标本经实时荧光RT-PCR检测核酸阳性者，并与其他病毒引起的上呼吸道感染、其他病毒性肺炎、肺炎支原体感染、非感染性疾病等进行鉴别。

临床分型：根据临床症状、影像学表现、有无呼吸衰竭休克等表现，将确诊病例分为轻型、普通型、重型、危重型4种。

1.2.2 治疗方法 依据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第四版、第五版、第六版）》，开展新型冠状病毒肺炎病例的治疗。在一般支持治疗基础上，采用α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦抗病毒治疗，胸腺五肽免疫治疗，结合中药方剂治疗。重型和危重型患者在对症治疗基础上，积极治疗原有基础疾病，及时进行呼吸、循环支持等。

1.3 观察指标 采集新型冠状病毒肺炎患者静脉血，测定血常规及免疫相关指标，包括淋巴细胞计数、T淋巴细胞数、细胞因子白介素IL-6、CD4+细胞数、CD8+细胞数等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析，计量资料如符合正态分布采用“±s”描述，采用t检验或方差分析进行统计推断；如不符合正态分布则采用M（P25～P75）描述，采用秩和检验进行统计推断；计数资料以[n（%）]表示，比较采用χ2检验或确切概率法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病例基本情况 206例新型冠状病毒肺炎患者的平均年龄为48（36～56）岁，4种临床分型患者的平均年龄比较差异有统计学意义（P＜0.05），从轻型、普通型、重型到危重型患者的平均年龄不断增大（P＜0.001）。206例患者的性别比为1.15∶1，不同临床分型性别比例比较差异无统计学意义。20.39%的患者具有基础疾病，不同临床分型间患者的基础疾病患病率比较差异有统计学意义，从轻型、普通型、重型到危重型患者不断升高（P＜0.001）。感染途径分析表明，武汉旅居史和密切接触患者感染的患者比例比较差异无统计学意义，不同临床分型间患者比较差异无统计学意义，见表1。

表1 206例新型冠状病毒肺炎患者基本情况Table 1 Basic information of 206 patients with novel coronavirus pneumonia

206例新型冠状病毒肺炎患者的平均住院时间为13.0（10.5～18.0）d，4种临床分型病例的住院时间比较差异有统计学意义（P＜0.05），危重型住院时间最长，轻型住院时间最短。病例的临床症状分析表明，有50.97%的病例出现发热，4种临床分型间比较差异有统计学意义（P＜0.05），重型病例出现发热的占比最高，危重型病例出现发热的占比最低。54.37%的患者出现咳嗽，4种临床分型比较差异无统计学意义。经过综合治疗后，死亡4例，死亡病例均为危重型，见表2。

表2 206例新型冠状病毒肺炎患者临床症状及结局Table 2 Clinical symptoms and outcomes of 206 patients with novel coronavirus pneumonia

2.2 相关免疫指标检测结果 检测分析206例新型冠状病毒肺炎患者的有关免疫指标，见表3。

表3 206例新型冠状病毒肺炎患者相关免疫指标检测结果Table 3 Test results of relevant immune indexes of 206 patients with novel coronavirus pneumonia

206例新型冠状病毒肺炎患者的平均IL-6水平为6.92（3.71～17.75）pg/mL，4种临床分型患者比较差异有统计学意义（P＜0.05），轻型和普通型患者的平均IL-6水平在正常范围内，重型和危重型患者的IL-6水平明显升高，平均水平为轻型和普通型患者的5～10倍。

所有患者的T淋巴细胞数、CD4+细胞数平均水平均低于参考值范围下限，淋巴细胞计数和CD8+细胞数平均水平在正常范围。不同临床分型分析表明，4种临床分型患者的淋巴细胞计数、T淋巴细胞数、CD4+细胞数和CD8+细胞数比较差异均有统计学意义（P＜0.001），重型和危重型患者的上述4个指标平均水平均低于参考值范围下限。从轻型、普通型到重型、危重型，随着病情分级加大，各项指标呈逐级降低的趋势（P＜0.05）。

3 讨论

新型冠状病毒肺炎已成为全球大流行的传染病，分析新型冠状病毒感染人体后的相关免疫指标变化，对进一步探讨新型冠状病毒感染致病的病理变化，及寻找病毒感染后的关键指标作为临床诊疗的依据，均有重要意义。本研究分析重庆市某新型冠状病毒肺炎患者集中救治点的临床相关信息，重点探讨不同患者分型与相关免疫指标的关系。

本研究中的206例新型冠状病毒肺炎确诊患者以中年为主，不同分型性别比较差异无统计学意义，感染途径来源比较差异无统计学意义。其中重型和危重型患者的年龄明显偏大、具有基础疾病的占比较高、住院时间明显较长，重型患者发热比例较高，死亡病例均为重型和危重型患者。从基本特征看，新型冠状病毒肺炎主要感染中青年，老年患者尤其患有基础疾病的患者易发展为重型和危重型，发病死亡的发生率明显高于其他患者，与其他报道相似。有研究显示，2型糖尿病患者感染新型冠状病毒肺炎后，发展为重症或危重症的风险高于其他患者。本研究中15例患者有2型糖尿病的基础疾病，其中13例发展为重型和危重型，有1例发病死亡。原因可能是引发的高炎症状态导致的免疫失衡，及由于胰腺胰岛细胞中的新型冠状病毒受体血管紧张素转换酶2（ACE2）表达较高所致。与非糖尿病患者比较，新型冠状病毒肺炎患者的多种酶和炎症细胞因子水平较高，可能导致糖尿病患者在感染新型冠状病毒后病情更易发生恶化[4]。

206例新型冠状病毒肺炎患者中，重型和危重型患者的IL-6升高明显，平均水平为正常值上限的4～8倍。死亡病例的IL-6水平明显升高，最高者达参考值范围上限23倍。根据最新研究结果，新型冠状病毒感染人体后的损害严重程度主要与细胞因子风暴相关[5]。病毒感染后，炎性细胞因子和趋化因子释放增多，以IL-6为主的细胞因子可通过多种信号通路激活参与免疫反应，促使局部巨噬细胞聚集，而被细胞因子激活的巨噬细胞及被病毒感染的树突状细胞导致更广泛的免疫反应，更多的炎症细胞聚集到炎症部位，释放大量的细胞因子，最终导致细胞因子风暴，引起组织损伤。过量的细胞因子可能进入循环系统，引起全身细胞因子风暴，从而导致急性呼吸窘迫综合征和多器官功能障碍，严重者甚至死亡[6]。

基于以上研究结果，有研究者提出，可将血清IL-6水平作为新型冠状病毒肺炎患者病情严重程度及疾病预后的观察指标[7]。此外，IL-6水平可作为是否使用有创通气的预测指标，即作为患者是否会发生呼吸衰竭的重要指示指标[8]，可帮助临床医生判断病情及制定医疗决策。如考虑采用免疫调节剂，包括能阻断IL-6的特异性单克隆抗体或具有良好安全性的免疫抑制剂等，与抗病毒药物联合，用于新型冠状病毒肺炎患者尤其是重症患者的辅助治疗[9-10]。

除IL-6水平明显变化外，本研究中的新型冠状病毒肺炎患者淋巴细胞计数和CD4+细胞数低于正常值，尤其重型和危重型患者明显降低。研究表明，T淋巴细胞水平与新型冠状病毒肺炎严重程度呈相关性。在淋巴细胞明显减少的同时，炎症因子却持续增加，构成细胞因子风暴，会抑制抗新型冠状病毒的适应性免疫，如患者年龄较大，或处于免疫功能受损状态，再加上高血压、糖尿病等其他基础疾病，免疫系统在急性期无法有效抑制清除病毒，患者发展为重型或危重型发生率较高[11]。有研究显示，新型冠状病毒感染后，重症患者的T淋巴细胞水平呈持续下降，病毒无法完全清除加上细胞因子风暴的广泛组织损伤作用，可导致死亡；而轻症患者的T淋巴细胞水平在治疗一段时间后会逐渐升高直至恢复到正常水平，病毒被清除而痊愈[12]。因此，CD4+、CD8+、T淋巴细胞数的降低可认为与新型冠状病毒肺炎患者尤其是重型和危重型患者的病程相关，其水平也可作为预测新型冠状病毒肺炎患者病情严重程度和预后的指标。在临床治疗措施的选择中，改善T淋巴细胞功能可能是新型冠状病毒重症肺炎患者潜在的治疗策略[13]。

综上所述，本研究中206例新型冠状病毒肺炎患者的相关指标提示，IL-6、T淋巴细胞数、CD4+细胞数、CD8+细胞数可作为患者病情严重程度及预后的观测性指标，其中IL-6和T淋巴细胞数的预示作用较强。建议在新型冠状病毒肺炎患者的治疗过程中，密切观察患者的上述指标及变化，尤其具有2型糖尿病等基础疾病、年龄较大的患者。同时，在治疗措施选择上，可考虑IL-6阻断抗体或免疫调节剂，以减轻细胞因子风暴造成的组织广泛性损伤，降低患者发生急性呼吸窘迫综合征及全身多器官功能衰竭的风险，避免发展为重型或危重型，从而降低死亡率。此外，本研究还同时使用了中药治疗，其对新型冠状病毒的疗效及作用机理尚待进一步研究。