难治性抑郁症患者血清皮质醇及甲状腺激素水平的对照研究

饶冬萍，邹灿芳，郁俊昌

（广州医科大学附属脑科医院精神科，广东 广州 510370）

目前全球抑郁症患病率高，已成为最主要的致残性疾病 之一，且仍有30%的患者在经过规范化药物治疗后病情无明显改善，通常被称为难治性抑郁症,难治性抑郁症具有复发率高、致残率高和生活质量低等特点，给患者带来痛苦，给社会和家属带来极大的负担[1]。目前，难治性抑郁症的病理机制尚不明确。研究发现抑郁症患者下丘脑-垂体-肾上腺皮质（hypothalamic-pituitary-adrenocortical，HPA）系统存在功能亢进，而下丘脑-垂体-甲状腺（hypothalamic-pituitary-thyroid–adrenocortical，HPT）系统功能低下，主要表现为血清皮质醇水平升高，促甲状腺释放激素兴奋试验迟钝等[2]。难治性抑郁症与非难治性抑郁症是否存在不同的病理机制目前还处于探索阶段。本研究旨在比较难治性抑郁症患者与非难治性抑郁症患者血清皮质醇水平、甲状腺激素水平是否存在差异，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年3月至2020年1月本院收治的难治性抑郁症患者（难治性组，n=24）和非难治性抑郁症患者（非难治性组，n=95）作为研究对象，正常对照组（n=60）来自社区的正常体检者。

1.1.1 难治性组 纳入标准：符合ICD-10抑郁症的诊断标准，此次发作已经使用过≥2种不同种类抗抑郁药充分治疗无效，目前仍符合抑郁发作的诊断标准[3]；17项汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD17）[4]≥17分；18～65岁；签署知情同意书。排除标准：合并严重躯体疾病或脑器质性疾病；入组前1个月内使用过精神活性物质；入组前2个月内接受过长效精神阻滞剂治疗；合并其他精神障碍（如精神发育迟滞、物质依赖等）；有严重的自杀观念或自杀行为；正接受激素类药物治疗；既往已明确诊断有皮质醇增多症、甲状腺功能减退或亢进；孕妇及哺乳期女性；肥胖症；入组前1周内有大量酗酒史。

1.1.2 非难治性组 纳入标准：符合ICD-10抑郁症的诊断标准，未经抗抑郁药治疗或曾经使用过1种抗抑郁药治疗无效，目前仍符合抑郁发作诊断标准；HAMD17≥17分；18～65岁；签署知情同意书。排除标准：同难治性组。

1.1.3 正常对照组 纳入标准：身体健康，无精神疾病史；18～65岁；签署知情同意书。排除标准：合并严重躯体疾病或脑器质性疾病；入组前1个月内使用过精神活性物质；正接受激素类药物治疗；既往已明确诊断有皮质醇增多症、甲状腺功能减退或亢进；孕妇及哺乳期女性；肥胖症；入组前1周内有大量酗酒史。

1.2 方法

1.2.1 采血 于上午8：00左右采集抑郁症患者空腹静脉血，2 h内进行离心、分离血清或血浆、待测。

1.2.2 检测方法 皮质醇、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、游离三碘甲状腺原氨酸（free Triiodothyronine，FT3）、甲状腺素（thyroxine，T4）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）的检测均采用电化学发光法，检测仪器及试剂盒由雅培公司提供。观察指标正常参考值，皮质醇：4.2～38.4μg/dL；TSH：0.35～4.94μIu/mL；T3：0.88～2.44 nmol/L；FT3：2.63～5.7 pmol/L；T4：62.68～150.8 nmol/L；FT4：9.01～19.05 pmol/L。

1.3 观察指标 比较3组血清皮质醇水平、甲状腺激素水平。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件进行数据分析，计数资料以[n（%）]表示，比较采用χ2检验；计量资料以“±s”表示，组间比较采用独立样本t检验或F分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料 难治性组24例，其中男13例，女11例；年龄18～65岁，平均（36.8±13.8）岁；总病程7～480个月，中位数（60±25）个月；发作次数1～8次，中位数（3±1.5）次。非难治性组95例，其中男50例，女45例；年龄18～65岁，平均（35.3±12.6）岁；总病程1～310个月，中位数（22±6.5）个月；发作次数1～6次，中位数（1.4±0.2）次。正常对照组60人，其中男33人，女27人；年龄18～65岁，平均（36.5±11.3）岁。

3组年龄、性别等临床资料比较差异均无统计学意义。难治性抑郁症组与非难治性抑郁症组HAMD评分比较差异无统计学意义，难治性抑郁症组发作次数更多、病程更长，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 3组血清皮质醇水平、甲状腺激素水平比较 非难治性组血清皮质醇水平高于难治性抑郁症患者、正常对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），进一步两两比较，非难治性组与难治性组、非难治性组与正常对照组比较差异均有统计学意义（P＜0.05），难治性组与正常对照组比较差异无统计学意义；难治性组、非难治性组T3、FT3、T4、FT4均低于正常对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），进一步两两比较，难治性组、非难治性组T3、FT3、T4、FT4分别与正常对照组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），难治性组与非难治性组患者T3水平比较差异无统计学意义，难治性组FT3、T4、FT4均低于非难治性组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 难治性组、非难治性组及正常对照组血清皮质醇水平、甲状腺激素水平比较（±s）Table 1 Comparison of serum cortisol and thyroid hormone among refractory,non-refractory and normal control group(±s)

表1 难治性组、非难治性组及正常对照组血清皮质醇水平、甲状腺激素水平比较（±s）Table 1 Comparison of serum cortisol and thyroid hormone among refractory,non-refractory and normal control group(±s)

注：TSH，促甲状腺激素；T3，三碘甲状腺原氨酸；FT3，游离三碘甲状腺原氨酸；T4，甲状腺素；FT4，游离甲状腺素

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3 讨论

皮质醇是HPA轴的终末产物，本研究结果显示，非难治性组血清皮质醇水平高于正常对照组（P＜0.05），与既往研究结果[5-6]一致，提示非难治性抑郁症患者存在HPA亢进。本研究结果显示，难治性组血清皮质醇水平低于非难治性组、与正常对照组比较差异无统计学意义。难治性抑郁症患者长期受复杂社会心理因素的影响，研究[7]发现持续暴露在应激下的个体能逐渐适应，致使皮质醇水平逐渐恢复，但在慢性应激下出现新的应激时能使HPA轴功能出现明显亢进。既往研究认为抑郁症患者发病阶段HPA轴功能处于亢进状态[8]，随着病程增加，HPA轴功能亢进程度越不明显[9]。有研究认为，慢性抑郁症患者的血清皮质醇水平无明显变化或呈下降趋势[10]，长期使用抗抑郁药物治疗会使已经发生紊乱的HPA轴功能逐渐恢复正常[11]，皮质醇水平升高更易见于未服用药物或急性抑郁症患者[6]。本研究中，难治性组血清皮质醇水平低于非难治性组，与正常对照组比较差异无统计学意义，考虑与病程长、反复发作及多次使用抗抑郁药物有关。

既往研究发现8%～17%的抑郁症患者存在HPT轴的异常，在正常人群中，TSH基础升高率约占5%，甲状腺激素和儿茶酚胺及肾上腺素能受体在中枢神经系统中存在相互作用，甲状腺激素在抑郁症的发生和恢复过程均可能起一定作用[12-13]，本研究结果显示，难治性组和非难治性组T3、FT3、T4、FT4均低于正常对照组（P＜0.05），与上述研究结果一致。抑郁症患者存在甲状腺激素改变，原因可能是抑郁症患者由于长期心理障碍导致体内神经内分泌代谢改变，抑制甲状腺轴功能有关。

Kornstcin等[14]研究发现52%难治性抑郁症患者患有亚临床型甲状腺功能减退，可能难治性抑郁症患者的HPT轴异常更明显。本研究结果显示，难治性组FT3、T4、FT4水平均低于难治性组（P＜0.05），与张文蔚等[15]的研究结果一致，进一步印证部分难治性抑郁症患者加用甲状腺素治疗后可明显提高疗效[16]。在中枢神经系统中，甲状腺激素、胆碱能及肾上腺素能受体间相互作用，甲状腺素易拮抗甲肾上腺素能的神经传递作用，影响β-肾上腺素受体或5-羟色胺受体，从而起到加强抗抑郁药治疗难治性抑郁症的效果。

综上所述，本研究未发现难治性抑郁症患者存在HPA亢进，难治性抑郁症患者血清FT3、T4、FT4偏低程度与非难治性抑郁症患者比较更明显。抗抑郁药合并甲状腺激素治疗难治性抑郁症患者可能是一种有价值和可选的方案。但由于难治性抑郁症患者样本较难收集，未来有必要在更大的样本中分析难治性抑郁症患者的神经内分泌情况，为临床治疗提供更有利的客观依据。