血清IL-18、IL-1β水平与糖尿病肾病患者左卡尼汀联合厄贝沙坦治疗效果的关系①

王浩东

(项城市卫校中西医结合医院内科， 河南 项城 466200)

药物是治疗糖尿病肾病(Diabetic ncphropathy，DN)的首选方式，具有简单、方便、医药费低等特点。左卡尼汀联合厄贝沙坦是临床常用的药物治疗方案，可一定程度缓解临床症状，但药物作用有限，且因患者疾病的个体化差异，部分患者效果不明显，甚至无效，导致疾病仍在进行性发展，严重损伤肾脏功能[1,2]。因此，应尽早评定左卡尼汀联合厄贝沙坦治疗DN的效果，为临床调整治疗计划提供依据。近年来，许多研究表明DN的发生及进展和细胞因子介导的炎症反应密切相关。而白细胞介素-18(IL-18)、白细胞介素-1β(IL-1β)是炎症介质和免疫调节因子，在血管内皮细胞的发生、调控方面起着重要作用，但和DN发生、发展之间是否有关，研究尚未明确[3]。基于此，本研究旨在探讨血清IL-18、IL-1β水平与DN患者左卡尼汀联合厄贝沙坦治疗效果的关系。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究方案经医学伦理委员会批准，回顾性分析我院2019-11～2020-09收治的93例DN患者。(1)纳入标准：①符合《中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识》[4]中DN诊断标准；②临床资料完整。(2)排除标准：①伴有恶性病变；②合并其他肾脏疾病，如尿毒症；③伴有自身免疫性疾病，如红斑狼疮。

1.2 方法

1.2.1 治疗效果评定：治疗8周结束时治疗效果根据《糖尿病肾病诊断，辨证分型及疗效评定标准(试行方案)》[5]中相关标准制定。显效：临床症状消失，尿白蛋白排泄率降至正常或下降程度>1/2，血糖、糖化血红蛋白下降1/3或恢复正常，24h尿蛋白定量下降程度>1/2，肾功能正常。有效：临床症状较治疗前好转；尿白蛋白排泄率、血糖、糖化血红蛋白有所下降，但不足显效标准，24h尿间蛋白定量较治疗前下降<1/2；肾功能指标正常。无效：临床症状未改善或恶化；实验室指标无变化或升高。显效与有效之和为总有效。

1.2.2 血清IL-18、IL-1β水平及基线资料收集方法：(1)记录所有患者血清IL-18、IL-1β水平。检测方法如下：采集患者清晨7点空腹静脉血5mL，进行1500r/min速度离心处理5min后取血清，并保存于-20℃中待检测。使用全自动生化分析仪(日本Olympus，型号UA5421)，采用酶联免疫吸附法检测IL-18、IL-1β水平。(2)记录所有患者年龄、性别及病程。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 DN患者左卡尼汀联合厄贝沙坦治疗效果情况

治疗8周结束时，93例DN患者中有效82例(88.17%)；无效11例(11.83%)。

2.2 基线资料和血清IL-18、IL-1β水平

两组性别、年龄及病程相比，差异无统计学意义(P>0.05)；有效组血清IL-18、IL-1β水平较无效组高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 不同治疗效果患者基线资料和血清IL-18、IL-1β水平对比

2.3 血清IL-18、IL-1β与DN患者左卡尼汀联合厄贝沙坦治疗效果的关系

将DN患者左卡尼汀联合厄贝沙坦治疗效果作为因变量(1=无效，0=有效)，血清IL-18、IL-1β水平为自变量，经Logistic回归分析可得，血清IL-18、IL-1β水平高与DN患者左卡尼汀联合厄贝沙坦治疗无效有关(OR>1，P<0.05)，见表2。

表2 血清IL-18、IL-1β与DN患者左卡尼汀联合厄贝沙坦治疗效果的关系

3 讨论

DN是糖尿病的重要微血管并发症之一，也是致残、致死的重要原因。目前临床尚未明确DN的发病机制，多实施药物治疗。左卡尼汀是一种促进新陈代谢的物质，常用于慢性肾衰竭的治疗。厄贝沙坦是血管紧张素Ⅱ受体抑制剂，具有扩张肾小球的出球小动脉的作用，能够减轻肾小球囊内压，进而达到保护肾脏的效果[6]。但DN患者可能会因各种因素造成治疗效果不一，降低治疗效果，加速肾衰竭进展，严重可致死。本研究结果显示，经左卡尼汀联合厄贝沙坦治疗8周后，93例DN患者中有效占比88.17%，无效占比11.83%，表明DN患者经卡尼汀联合厄贝沙坦治疗后仍存在无效情况。因此，临床应尽早寻找无效相关因素，以为临床制定新治疗方案提供依据。

IL-18的产生具有多源性，主要由活化的单核细胞、NK细胞以及巨噬细胞产生，在正常生理情况下，部分肠上皮细胞、T细胞、肾小管上皮细胞、星状胶质细胞及小胶质细胞等也可表达IL-18[7]。IL-1β是由肾系膜合成释放且在肾小球中同时存在，可激活系膜细胞，加快细胞外基质等产物，可加重肾脏损害程度。IL-18、IL-1β均是机体重要的细胞因子，具有多种生物学效应，参与机体炎症病变的多方面病理变化。本研究结果显示，有效组血清IL-18、IL-1β水平较无效组高，且经Logistic回归分析可得，血清IL-18、IL-1β水平高与DN患者左卡尼汀联合厄贝沙坦治疗无效有关，表明血清IL-18、IL-1β水平和DN患者左卡尼汀联合厄贝沙坦治疗效果密切相关。分析其原因在于，IL-18是强有力的炎症因子，可激活单核巨噬细胞，进而诱导炎性因子IL-6表达和释放，加重局部炎症反应，其水平越多，说明肾小管炎症反应越严重，此时肾损伤则越严重。且IL-18是目前临床发现最强烈的γ干扰素(Interferon-γ，IFN-γ)的诱生因子，可促进白介素-1(Interleukin-1，IL-1)产生，同时可上调内皮细胞中细胞间黏附因子1的表达，增强血管内皮细胞通透性，刺激肾小球系膜细胞以及成纤维细胞增殖，刺激一氧化氮等细胞毒效应因子的产生，改变肾小球血流动力学，加重肾脏损伤。由此可见，IL-18水平和肾损伤密切相关，IL-18升高，表明肾功能损害程度越深，进一步加重病变程度风险，增加治疗难度，继而增加治疗无效风险。IL-1β可促进胰岛β细胞的NO生成以及细胞凋亡，进而对β细胞可产生选择性破坏，诱发胰岛素抵抗。胰岛素抵抗出现时，可加重高胰岛素血症，使血压的钠敏感性增加，肾小球内压力增高，进而导致尿白蛋白增多，增加肾脏损伤程度，影响治疗效果。同时胰岛素抵抗可增强肾小球系膜细胞，从而促进细胞增生，降低肾小球功能，加大治疗难度，降低治疗效果。综上所述，血清IL-18、IL-1β水平和DN患者左卡尼汀联合厄贝沙坦治疗效果密切相关，血清IL-18、IL-1β水平高是DN患者左卡尼汀联合厄贝沙坦治疗无效的风险因子。