磁共振引导下聚焦超声治疗子宫肌瘤后子宫内膜损伤及恢复情况

叶锦棠，石海峰，苏佰燕，周 慷，苏 蒙，张 羽，张桂芳，金征宇

1北京万柳美中宜和妇儿医院磁共振室，北京 100089 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 2放射科 3妇产科，北京 100730 4北京医院国家老年医院中心国家卫生健康委老年重点医学实验流行病室，北京 100730

子宫肌瘤是女性比较常见的良性肿瘤，约25%的子宫肌瘤患者存在较明显的临床症状，包括经期延长、经量增大、盆腔压迫症状或者疼痛，少数甚至导致不孕[1]。磁共振引导下聚焦超声(magnetic resonance-guided focused ultrasound，MRgFUS)是近年发展起来的一种针对子宫肌瘤的微创治疗手段，在磁共振实时动态定位图像引导和实时温度监控下，采用热消融技术治疗子宫肌瘤。MRgFUS治疗子宫肌瘤的疗效和安全性已得到国内外研究者的肯定[2-5]，然而大部分对治疗效果的研究集中在临床症状改善与否，并采用子宫肌瘤症状严重程度评分(symptom serious score，SSS)和子宫肌瘤症状-生活质量问卷(uterine fibroid symptoms quality of life questionnaire，UFS-QOL)进行量化评价，安全性研究则多集中在疼痛、皮肤及皮下组织灼伤、神经损伤等，目前并无对子宫内膜损伤及恢复情况的相关研究。然而，子宫内膜的损伤和恢复是治疗后患者怀孕成功与否的重要影响因素之一，也是大多数育龄期子宫肌瘤患者治疗前比较关注的重点问题。本研究回顾性分析了MRgFUS治疗子宫肌瘤后子宫内膜损伤及恢复情况，探讨了其可能的影响因素。

资料和方法

资料来源2016年8月至2020年10月在北京协和医院妇科筛查、北京万柳美中宜和妇儿医院完成MRgFUS治疗的患者1019例，其中子宫肌瘤患者343例，从中筛选全部临床资料完整、治疗后3个月在北京协和医院放射科或北京万柳美中宜和妇儿医院磁共振室常规进行复查并可获取可后处理影像数据的患者。本研究经北京协和医院伦理委员会批准，所有患者均豁免知情同意(JS-1888)。

治疗方法患者下腹部常规消毒备皮后，在聚集超声治疗床上取俯卧位，下腹部覆盖治疗引导用成像线圈并固定后进入磁共振磁体。治疗设备为ExAblate 2100系统(InSightec，Haifa，Israel)及1.5T MR(GE HDXT，USA)。治疗前行盆腔矢状位、轴位和冠状位全盆腔T2WI扫描，勾勒子宫肌瘤治疗区域(region of treatment，ROT)，并对腹部皮肤、耻骨、肠管、骶骨等重要盆腔结构进行定位。治疗前要求保护子宫内膜的患者，规划治疗区域的时候会在病灶和子宫内膜间预留约1 cm的间隔带；无保护子宫内膜要求的患者，治疗区域尽可能最大程度上包括全部病灶。治疗开始前，经静脉给予镇静和止痛药物。治疗过程中在MR快速序列的实时动态监测和温度监控下，对肌瘤病灶进行热消融治疗，直至完成全部目标肌瘤体积的治疗，并记录治疗耗时。

肌瘤病灶的评估在治疗前及治疗后盆腔MR图像上对子宫肌瘤进行综合评估。记录是否为多发肌瘤，采用影像后处理工作站(GE AW4.6，USA)在增强扫描T1WI上测量肌瘤体积，单发子宫肌瘤患者直接测量和记录体积，多发子宫肌瘤患者取体积最大的肌瘤进行测量和记录。根据子宫肌瘤的不同位置，采用国际妇产科联盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics，FIGO)对子宫肌瘤分型的方法将子宫肌瘤分成9型并记录：0型，完全位于宫腔内的黏膜下肌瘤；1型，肌瘤大部分位于宫腔内，肌瘤位于肌壁间的部分≤50%；2型，肌壁间突向黏膜下的肌瘤，肌瘤位于肌壁间的部分>50%；3型，肌瘤完全位于肌壁间，但其位置紧贴黏膜；4型，肌瘤完全位于肌壁间，既不靠近突向浆膜层又不突向黏膜层；5型，肌瘤突向浆膜，但位于肌壁间部分≥50%；6型，肌瘤突向浆膜，但位于肌壁间部分<50%；7型，有蒂的浆膜下肌瘤；8型，其他类型(特殊部位如宫颈、阔韧带肌瘤)[6]。根据子宫肌瘤的T2WI信号强度特点，将子宫肌瘤分成3种类型：Ⅰ型，子宫肌瘤信号低于骨骼肌；Ⅱ型，子宫肌瘤信号低于子宫平滑肌但高于骨骼肌；Ⅲ型，子宫肌瘤信号高于子宫平滑肌(图1)[7]。

图1 根据T2WI上子宫肌瘤(白色三角形)和腹部骨骼肌(红色箭头)的对比，分为3型：Ⅰ型，子宫肌瘤信号低于骨骼肌(A)；Ⅱ型，子宫肌瘤信号低于子宫平滑肌但高于骨骼肌(B)；Ⅲ型，子宫肌瘤信号高于子宫平滑肌(C)Fig 1 Comparison of T2WI signal intensity between hysteromyoma(white triangle)and abdominal skeletal muscle(red arrow)，Type Ⅰ：signal intensity of hysteromyoma is lower than that of skeletal muscle(A)；type Ⅱ：signal intensity of hysteromyoma is lower than that of uterine smooth muscle but higher than that of skeletal muscle(B)；type Ⅲ：signal intensity of hysteromyoma is higher than that of uterine smooth muscle(C)

子宫内膜损伤及恢复情况的评估子宫内膜损伤和恢复情况的评估在术后即刻和复查时的盆腔增强MR扫描矢状位、轴位和冠状位T1WI上综合评估，3个扫描方向任意层面子宫肌瘤病灶与子宫内膜间均存在完整连续的正常子宫肌层视为无子宫内膜损伤；任意方向任意层面图像上子宫肌瘤病灶与子宫内膜间正常子宫肌层连续性中断视为存在子宫内膜损伤。将子宫内膜损伤情况分为：0级，无子宫内膜损伤；1级，在任意方向任意层面图像上都仅能看见点状损伤；2级，子宫内膜损伤程度介于1级和3级之间；3级，任意方向任意层面图像上存在长度1 cm以上子宫内膜损伤(图2)。分别记录治疗后即刻和复查时子宫内膜的损伤情况并比较分析。

图2 子宫内膜损伤的评估：根据子宫内膜(红色箭头)与消融病灶(白色三角)间是否存在连续完整的子宫内膜分为4级：0级，无子宫内膜损伤(A)；1级，在任意方向任意层面图像上都仅能看见点状损伤(B)；2级，子宫内膜损伤程度介于1级和3级之间(C)；3级，任意方向任意层面图像上存在长度1 cm以上子宫内膜损伤(D)，白色箭头标识了损伤的范围Fig 2 Evaluation of endometrial injury：according to the integrity of the endometrium(red arrow)adjacent to ablation focus(white triangle)，endometrial injury can be divided into four grades：grade 0：no endometrial injury(A)；grade 1：only spot injury can be seen in any direction and any slice image(B)；grade 2：the degree of endometrial injury is between grade 1 and grade 3(C)；grade 3：there is endometrial injury longer than 1 cm in any direction and any slice image(D),white arrow marks the extent of injury

统计学处理采用SPSS 26.0统计软件，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M(Q1，Q3)表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料的组间比较采用卡方检验。将即刻内膜损伤和3个月内膜损伤分别作为因变量，将年龄、治疗前肌瘤体积、肌瘤是否多发(0=否，1=是)、FIGO分型(将FIGO分型的0～8型，定义为0～8)、T2WI信号强度(1=子宫肌瘤信号低于骨骼肌；2=子宫肌瘤信号低于子宫平滑肌但高于骨骼肌；3=子宫肌瘤信号高于子宫平滑肌)、治疗耗时(1为≤1 h；2为1～2 h；3为2～3 h；4为3～4 h；5为大于4 h)作为自变量，采用直线逐步回归方法筛选与子宫内膜损伤的相关因素；再采用二项Logistic多元回归进行验证，评价治疗即刻子宫内膜损伤和3个月后子宫内膜损伤的独立危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

患者基线情况最终纳入66例女性患者，平均年龄(38.4±6.9)岁(22～53岁)；其中，治疗后即刻未发生内膜损伤41例，治疗后即刻发生内膜损伤25例，两组患者在FIGO分型(χ2=11.833，P=0.037)和T2WI信号强度(χ2=6.940，P=0.031)方面差异有统计学意义(表1)。66例患者中，有34例在治疗前提出不能损伤子宫内膜。

表1 患者基线资料情况Table 1 Baseline data of patients

子宫内膜损伤及恢复情况66例患者中，41例(62.1%)治疗后即刻子宫内膜无损伤，4例(6.1%)为1级损伤，5 例(7.6%)为2级损伤，16例(24.2%)为3级损伤；49 例(74.2%)治疗后3个月内无损伤，5 例(7.6%)为1级损伤，2 例(3.0%)为2级损伤，10 例(15.2%)为3级损伤。治疗后3个月复查，4例1级损伤病例中3例恢复为0级，1例保持1级；5例2级损伤病例中2例恢复为0级，3例降为1级；16例3级损伤病例中3例恢复为0级，1例降为1级，2例降为2级，10例仍为3级。在治疗前要求保护子宫内膜的34例患者中，33例治疗后即刻和3个月复查为0级，1例治疗后即刻为1级，3个月复查恢复为0级。

逐步回归分析结果将年龄、治疗前体积、子宫肌瘤是否为多发、FIGO分型、肌瘤T2WI信号强度和治疗耗时带入回归方程，分别分析其与治疗后即刻子宫内膜损伤和3个月后子宫内膜损伤的相关性，结果显示，年龄、治疗前体积、子宫肌瘤是否为多发、子宫肌瘤位置、肌瘤T2WI信号强度、治疗耗时与治疗后即刻子宫内膜损伤和3个月子宫内膜损伤无显著相关性(P均>0.05)。子宫肌瘤FIGO分型与治疗后即刻子宫内膜损伤(B=-0.121，SE=0.045，β=-0.326，t=-2.670，P=0.010)和3个月后子宫内膜损伤(B=-0.125，SE=0.042，β=-0.375，t=-2.989，P=0.004)显著相关。

Logistic多元回归分析结果分别以治疗即刻子宫内膜损伤和3个月子宫内膜损伤作为因变量，将年龄、治疗前体积、肌瘤是否多发、FIGO分型、T2WI信号强度和治疗耗时代入回归方程，结果显示，FIGO分型是治疗即刻子宫内膜损伤[OR=0.518(0.307～0.873)，P=0.014]和3个月子宫内膜损伤[OR=0.456(0.253～0.824)，P=0.009]的独立影响因素(表2)。

表2 治疗即刻子宫内膜损伤和3个月子宫内膜损伤的Logistic多元回归分析Table 2 Multivariate regression analysis of risk factors of endometrial injury

讨 论

目前临床上对于有生育需求的子宫肌瘤患者，较常见的手术治疗方法包括子宫肌瘤切除术和子宫动脉介入栓塞术两种。前者术后子宫恢复时间长，且增加了盆腔黏连、妊娠子宫破裂的风险，提高了剖宫产率。后者也存在卵巢功能损伤、增加流产率等风险，在有生育需求患者的治疗应用中存在一定的争议性[8]。治疗过程中是否对子宫内膜造成损失和子宫内膜损伤之后的恢复情况，一直是子宫肌瘤患者治疗前非常关注的问题。

MR图像软组织分辨率高，对盆腔特别是子宫的不同结构能清晰辨认。由于MRgFUS治疗过程中全程MR动态图像监测，故子宫肌瘤病灶和子宫内膜间的解剖关系非常清晰，通过治疗前精确规划治疗区域(病灶和子宫内膜间预留间隔带)，治疗过程中对治疗能量和温度的实时监控，可基本做到治疗过程中不损伤子宫内膜。本组66例患者中，有34例提出治疗过程中不能损伤子宫内膜，治疗后即刻的增强扫描图像显示其中33例(97.1%)无子宫内膜损伤，充分说明了治疗过程中是否造成子宫内膜损伤是可控的。即便是仅有的1例治疗后子宫内膜损伤病例，也只是子宫内膜的点状1级损伤。该例患者肌瘤体积较小，治疗过程中温度速度上升较好，有效的能量扩散较快，而治疗设备预设的监控间隔时间为3 s，在两次监控间隔间可能发生治疗靶区的能量迅速扩散至子宫内膜从而引起损伤。在治疗经验不断提升的基础上，对于有子宫内膜保护需求的患者，可以将治疗靶区与子宫内膜间的距离增大，治疗时的起始能量降低，从而有效减少这种子宫内膜意外损伤的发生。

在治疗后即刻评估发生子宫内膜损伤的25例患者中，治疗后3个月复查结果显示损伤的子宫内膜大部分都有不同程度的恢复，其中更有3例1级损伤、2例2级损伤、2例3级损伤的患者恢复为无损伤状态。由于临床实际情况的局限性，研究过程中未能也不可能取得真正的病理数据来判断子宫内膜是否损伤和是否恢复，只能通过MR增强扫描后消融病灶和子宫内膜间是否存在连续完整的子宫肌层来进行判断。我们推测，即便消融病灶和子宫内膜间连续完整的子宫肌层中断，也并不能确定发生了子宫内膜损伤。虽然没有确切的研究数据，但很多专家认为，子宫内膜比常见的子宫肌瘤(如Ⅰ型和Ⅱ型)对热效应的损伤具有更强的抵抗性，可能跟子宫内膜存在较高的含水量[9]和较丰富的血供有关[10-11]。Kim等[12]通过长期随访发现，损伤的子宫内膜具有一定的修复能力。根据我们的经验，当治疗规划区包含子宫内膜的情况下，对子宫内膜损伤的发生率也较我们想象中的低。

本研究发现，探讨治疗即刻子宫内膜损伤和3个月后子宫内膜损伤的关联因素中，只有子宫肌瘤的FIGO分型与结局相关。多元回归分析结果显示，FIGO分型是预测治疗后即刻子宫内膜损伤和3个月后子宫内膜损伤的独立影响因素。子宫肌瘤的具体FIGO分型取决于病灶与子宫内膜、子宫肌层和子宫浆膜位置和体积关系，FIGO的9个临床分型存在有序递进关系。多元回归分析结果显示，FIGO分型与治疗即刻子宫内膜损伤的OR为0.518，3个月后子宫内膜损伤的OR为0.456，存在显著负相关，说明分型越靠近0，越容易发生损伤。本研究中，我们未测量肿瘤中心到子宫内膜的垂直距离，原因是其与FIGO分型存在共线性，而FIGO分型在临床中更容易操作。我国关于MRgFUS的专家共识认为，2～6型的子宫肌瘤均属于MRgFUS的明确适应证，但并没有把0和1型肌瘤列入禁忌证内[13]。1型和2型肌瘤凸向宫腔，与子宫内膜有较大的接触面；3型肌瘤虽然完全位于子宫肌层，但仍紧挨子宫内膜，这3种类型的肌瘤在治疗过程中没有明确保护子宫内膜的情况下容易造成子宫内膜损伤。在明确需要保护子宫内膜的情况下，可以通过减小治疗规划区域来预防子宫内膜损伤，但这样会导致治疗后无灌注区体积比减小。治疗前的内膜保护策略虽可以达到保护内膜的目的，但可能导致治疗效果减低，治疗不彻底。在临床决策中，应该综合考量。

本研究结果显示，肌瘤信号的即刻子宫内膜损伤和3个月后子宫内膜损伤的OR分别为2.389和1.115，与结局正相关，提示分型靠后容易损伤，但未达统计学差异。T2WI信号较高的Ⅲ型肌瘤因为较高的含水量和较丰富的血供，治疗效果整体上较Ⅰ型和Ⅱ型差[14]。在想要提升Ⅲ型子宫肌瘤治疗效果的情况下，势必会用更高的治疗能量，通过更长的治疗时间来实现，这些都大大增加了子宫内膜损伤的风险。故我国MRgFUS专家共识把Ⅲ型子宫肌瘤列为相对禁忌证。因此对于治疗前明确提出需要保护子宫内膜的Ⅲ型肌瘤，特别是FIGO分型还是1～3型的患者，术者应该跟患者充分沟通，降低其对保护子宫内膜的期望值，或者建议另择其他治疗手段。

本组资料显示，年龄、治疗前肌瘤的体积、子宫肌瘤是否多发、治疗耗时等因素与治疗后即刻评估子宫内膜是否损伤无关联性，故在治疗前考虑子宫内膜是否会出现损伤的情况下，上述因素可以无需过多考虑。该人群平均年龄为38岁，分布宽度不大。肌瘤体积、肿瘤是否多发和治疗耗时三者之间有共线性。肌瘤越大，数量越多发，治疗时间越长。影响内膜损伤的决定性因素，还是肌瘤距离内膜的远近。

除了回顾性研究的固有局限性之外，本研究还存在以下不足：(1)本研究回顾病例过程中共发现343例子宫肌瘤，但最终所有资料齐全的仅有66例，样本量偏小，而且也仅有治疗后3个月的随访数据，随访时间短。(2)缺乏客观真实评价子宫内膜是否损伤的金标准。

综上，本研究结果显示，MRgFUS治疗子宫肌瘤引起的子宫内膜损伤可控，子宫内膜损伤后3个月复查存在不同程度的恢复。子宫肌瘤FIGO分型是治疗即刻子宫内膜损伤和3个月后子宫内膜损伤的独立影响因素。