食管癌患者术后发生低蛋白血症的影响因素及其对临床结局的影响

梁虹艺 1，黄雪峰 2，莫泽珣 3，徐晓玲 4，王冰 4，杨琰 4，袁进

（中国人民解放军南部战区总医院 1.临床药学科；2.药剂科；3.MICU，广东广州 510010；4.南方医科大学药学院，广东广州 510515）

据2018年全球癌症数据，食管癌病死率和新发病率分别位居全球第6位和第7位[1]。我国是食管癌高发国家，发病率排全球前五，远高于亚洲和世界平均水平[2-3]。早期食管癌患者内镜下切除可获得根治，疗效与外科手术相当，患者5年生存率可达95%[4-5]。但手术后患者发生低蛋白血症的比例较高。有研究报道，低蛋白血症与食管癌术后发生肺部感染、吻合口瘘、伤口感染等并发症密切相关。而对于食管癌术后患者是否补充、何时补充白蛋白尚存学术争议，目前我国也尚未出台人血白蛋白使用的相关指南或专家共识。本文通过分析我院近3年食管癌手术患者数据，以探讨食管癌术后发生低蛋白血症的高危因素及其对临床结局的影响，进而评价术后补充白蛋白使用的合理性。

1 资料与方法

1.1 研究材料

通过医院信息系统调取2015年1月−2017年12月在南部战区总医院胸外科行食管癌手术切除的所有住院患者病历共211例，筛选出手术前血清白蛋白（Alb）正常（40～55 g/L）的131例作为研究对象，将术后未检验生化指标的病历剔除。所有患者均在全麻下行食管癌根治术，术后行抗感染、术前/术后营养支持及其他对症治疗。

1.2 研究方法

自行设计Excel表格记录患者病历数据，包括患者性别、年龄、BMI、住院天数、病程、住院费用、手术名称、手术时间、麻醉方式、出血量、输血量、补液量、营养素用法用量、人血白蛋白用法用量、实验室检查等。根据术后首次检查的血清Alb值，将其分为研究组（Alb<35 g/L）和对照组（Alb≥35 g/L）。单因素分析两组患者一般资料、实验室检查、围术期指标、营养支持情况，比较两组患者住院时间、费用、术后并发症和感染发生率。

由于本研究是回顾性病例分析，论文不涉及患者隐私，豁免伦理审批。

1.3 低蛋白血症

低蛋白血症是多种原因所致的血清总蛋白质减少特别是血清白蛋白的减少，本文所指低蛋白血症是指血清白蛋白低于术前且绝对值<35 g/L[6]。

1.4 营养支持

本研究的营养支持指除正常饮食外，外源性输注三大营养素，包括氨基酸、脂肪乳和葡萄糖。以1 g糖类物质提供4 kcal、1 g脂肪乳提供9 kcal计算营养支持提供的热量；以6.25 g氨基酸约提供1 g氮量计算营养支持提供的氮量；由于住院期间患者每日营养摄入量略有变化，故按日均营养摄入计算。

1.5 临床结局

根据Dino等[7]发表的Ⅴ级并发症分类系统，将Ⅱ级以上的并发症列入临床结局观察。以患者平均住院时间、住院费用、术后并发症和术后感染例数为指标，考察研究组和血清白蛋白对照组以上指标的差异。

1.6 统计分析

运用SPSS25.0统计学软件进行数据分析。计数资料用率表示，采用χ2检验；计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用两样本独立t检验（正态分布）及非参数检验（Mann-WhitneyU检验）（非正态分布），手术前后数据采用配对t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况

131份患者中，剔除18例术后未检验生化指标者，其余113例纳入统计分析。其中男95例（占84.1%），女18例（占15.9%）；年龄43～83岁，平均（59.2±8.2）岁。BMI最低10.8 kg/m2，最高29.4 kg/m2，平均（21.9±3.4）kg/m2；病程最短2 d，最长3年，平均（126.5±233.9）d。

2.2 术后低蛋白血症情况

与术前相比，术后所有113例患者血清白蛋白均有所降低，由手术前的（43.66±2.76）g/L降至术后的（34.24±4.94）g/L,平均降低了（9.42±9.35）g/L，手术前后比较差异有统计学意义（P<0.01），其中64例发生术后低蛋白血症（Alb<35 g/L），占56.64%。

2.3 影响术后低蛋白血症因素

2.3.1 两组患者一般资料 收集两组性别、年龄、BMI、食管癌病程等一般资料，由表1可知，两组患者一般资料对术后低蛋白血症无显著影响（P>0.05）。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information of patients between two groups(x±s)

2.3.2 术前实验室数据比较 由表2可知，研究组和对照组的术前实验室检测指标，除了腺苷脱氢酶检测结果差异具有统计学意义外（P<0.05），其余指标检测结果均无显著性差异（P>0.05）。见表2。

表2 两组患者术前实验室检测数据对比Table 2 Comparison of preoperative data between two groups(x±s,n=113)

2.3.3 围术期情况比较 由表3可知，食管癌患者的手术方式、手术时间、出血量、输血量、补液量对术后发生低蛋白血症均无显著性影响（P>0.05）。见表3。

表3 两组患者围术期指标比较Table 3 Comparison of perioperative indicators between two groups(x±s)

2.3.4 两组营养支持比较 由表4可知，两组患者日均营养热卡、总营养支持天数、术前营养支持患者数及术前营养天数均无统计学差异（P>0.05）。见表4。

表4 两组患者营养支持情况Table 4 Comparison of nutritional support between two groups(x±s)

2.4 两组临床结局比较

由表5可知，研究组患者的住院费用显著增加（P<0.05），住院天数差别不显著。研究组术后感染率（20.31%vs6.12%）和并发症（42.19%vs16.32%）发生率更高（P<0.05）。见表5。术后感染有肺部感染和伤口感染，研究组分别发生8例和5例，对照组分别发生2例和1例；术后并发症有吻合口瘘、胸腔积液、呼吸困难、肋骨断端出血、术后脑梗死、反流、胃创面出血7种，两组发生例数分别为8、3、1、1、1、0、0例和2、1、0、0、0、1、1例。

表5 两组患者临床结局比较Table 5 Comparison of clinical outcomes between two groups

2.5 人血白蛋白使用分析

113例患者中，研究组和对照组分别有58例（90.63%）和44例（89.80%）补充了人血白蛋白，其中研究组出院时血清Alb较术后有显著提高（P<0.001），但仍有41例（70.69%）未升至35 g/L以上；对照组仍有34例（77.27%）出院时未恢复至40 g/L以上。对照组出院时Alb较术后低，但差别无统计学意义（P=0.450）。说明外源性补充人血白蛋白（H-Alb）注射液并不能快速纠正食管癌患者术后低蛋白血症状态。见表6。

表6 外源性补充人血白蛋白注射液患者血清白蛋白恢复情况Table 6 Recovery of serum albumin in patients after supplementation with human albumin injection(x±s,n=102)

3 讨论

3.1 食管癌患者出现术后低蛋白血症的高危因素分析

本研究发现，食管癌患者术后血清白蛋白浓度较术前平均降低了9.42 g/L，56.64%的患者出现术后低蛋白血症，说明低蛋白血症是食管癌患者术后常见现象。究其原因，可能有以下几个方面[8-9]：①吸收减少：食管癌患者多存在吞咽困难、食欲不振、持续胃肠减压、术后禁食等导致外源性蛋白质摄入不足。②合成减少：术后机体处于高应激状态，肝脏合成急性时相蛋白质增多，而血清白蛋白、各种球蛋白等合成急剧减少。③分解增加：术后机体处于高分解状态，通过加速蛋白质分解来释放氨基酸获得能量，造成机体持续的负氮平衡。④丢失增加：食管癌根治术创面大，胸腔渗液增多，导致机体大量血清蛋白质丢失。

由结果可知，研究组患者术前腺苷脱氨酶水平较对照组有显著性升高，提示患者的肝脏储备合成功能可能降低；研究组患者失血量更多，直接导致血清白蛋白丢失量大。另外手术应激引起的大量炎症因子释放，激活机体炎症反应，微血管内皮间隙在炎症介质的作用下开放，致使微血管白蛋白渗漏，产生全身毛细血管渗漏综合征，部分白蛋白渗漏到组织间隙中。高血压和糖尿病患者血管内皮损伤，血管通透性增加，当合并食管癌手术创伤，加剧毛细血管内皮细胞损伤，更易引起毛细血管渗漏，从而导致低蛋白血症[10]。但以上因素由于绝大多数患者术后未监测炎症因子，本研究并未考察，后续可开展此类研究。

3.2 低蛋白血症对食管癌术后并发症的影响

有研究表明，低蛋白血症被认为与全身术后炎症反应和预后不良[11]、住院时间长短及病死率密切相关[12]。但2015年发表的一篇综述[13]却指出该结论存有争议，即也有研究显示这些并发症与低蛋白血症无相关性，而与患者的C反应蛋白（CRP）、吸烟、病程、营养不良和低T细胞水平相关。

本研究结果显示，低蛋白血症患者术后并发症如肺部并发症、伤口感染、吻合口瘘等发生率较高，可能的原因如下：①肺部并发症：食管癌术后低蛋白血症患者肌肉和脂肪大量消耗导致肌肉萎缩，呼吸肌萎缩削弱了通气和换气功能，易出现肺部并发症[14]。长期低蛋白可影响肺组织的修复，加重胸、腹水的发生，且由于缺乏必需氨基酸和必需脂肪酸，机体免疫功能低下，发生肺部感染机会增多。有研究显示，低蛋白血症是食管癌术后肺部感染的独立危险因素[15]。本研究得出一致结果，术后研究组（低蛋白血症）患者的肺部并发症（肺部感染、胸腔积液、呼吸困难）发生率较对照组高。②伤口感染：蛋白质是促进术后伤口愈合的重要基础物质。由于营养不良导致蛋白质缺乏，造成伤口愈合延迟，也会导致机体免疫力下降；同时，低蛋白血症使局部组织水肿，不利于伤口愈合，易造成伤口感染[16]。本研究结果显示，食管癌术后研究组较对照组切口感染率增加。③吻合口瘘：吻合口瘘是食管癌术后严重的并发症，病死率大于50%[17]，发生率约为5.1%～9.2%[17-18]。研究显示，低蛋白血症为食管癌术后并发吻合口瘘的独立危险因素[18-19]。术后低蛋白血症导致机体修复能力降低，影响吻合口的愈合；同时还能降低机体的抗感染能力，吻合口处易形成感染灶，引起局部的炎症、水肿。另外，低蛋白血症时，血浆胶体渗透压降低，可以引起食管壁水肿，压迫食管壁静脉，导致血液回流障碍，严重者甚至压迫食管壁动脉造成吻合口供血不足，不但影响吻合口的愈合还易造成吻合口处缺血坏死而发生吻合口瘘[16]。本研究结果显示，食管癌术后研究组吻合口瘘的发生率高于对照组。可见，低蛋白血症更易发生术后并发症，低白蛋白水平是食管癌预后不良的独立危险因素[20]。

3.3 外源性补充人血白蛋白的合理性评价

对于术后低蛋白血症患者，传统观点认为，静脉输注人血白蛋白可提高或维持血浆胶体渗透压，减少术后组织水肿，促进伤口愈合，所以临床上习惯使用人血白蛋白来纠正。但本研究结果显示，术后补充白蛋白仅仅是提高了白蛋白的数值（P<0.05），提高率仅为29.31%，并不能从根本上改善由于氮供应不足所致各个组织器官蛋白质合成不足的问题。这与早期相关研究结果一致：输注白蛋白并没有改善患者原发病的治疗效果和减少术后并发症的发生率，其作用仅仅是提高血清白蛋白的含量这一表观参数，对于纠正低白蛋白血症或改善临床结果均无益处[21-22]。从本研究的结果看，外源性补充白蛋白并未在一定程度上改善患者的病情，降低患者低蛋白血症的发生率。

2010年美国医院联合会（UHC）修订了《人血白蛋白使用指导原则》（2005版），基于临床试验的系统评价显示，由于肿瘤等原因导致蛋白合成不足、代谢过度等引起的低蛋白血症，依靠补充人血白蛋白并不能使患者获益[23]。究其原因，可能是由于外科手术患者术后早期的低蛋白血症并非全是营养不良或蛋白质分解所导致，根本原因可能是热卡和氮的摄入不足[24]。而本研究的热氮比也显示热量和氮配比不合理。要改善外科患者术后高分解代谢、负氮平衡和低蛋白血症，应该从根本上解决营养不良的问题，提供合适的能量和营养底物。研究显示，对于食管癌术后患者，氨基酸注射液可直接提供给机体必需和非必需氨基酸，静脉补充氨基酸能有效提高患者血清白蛋白水平，是用于营养控制的有效方法[25]。但需注意，输注氨基酸需有足够的热量支持，避免氨基酸被当作能源物质而消耗。另外，由于白蛋白所含的氨基酸中缺乏如色氨酸和异亮氨酸等人体必需氨基酸，对于白蛋白含量正常的患者再外源性补充白蛋白不仅无益，还可抑制机体自身白蛋白的合成，加速其分解，并可出现循环负荷过重、血钠增高等副作用[26]。本研究中对照组也有89.80%的患者补充外源性白蛋白，这不仅加重患者经济负担，也未使患者获益。美国大学医院联合会（the University Hospital Consortium，UHC）制定的关于“人血白蛋白、非蛋白胶体溶液和晶体溶液的使用指南[27]推荐人血白蛋白仅用于血清白蛋白水平极低（<15 g/L）的危重患者，若血清白蛋白水平在15～20 g/L，应根据患者实际情况制定治疗方案。

3.4 本研究的局限性

本研究的局限性包括（1）为回顾性研究，资料收集不全。如患者术前合并症（高血压、糖尿病、COPD等慢性基础病），及术前/术后的PCT、CRP及细胞因子水平等。如最新META分析表明较高的术前C反应蛋白/白蛋白比是食管癌患者的不良预后因素[29]；（2）未追踪并发症患者的生存率及生活质量；（3）营养支持不规范，包括营养素配比、疗程、途径等；（4）纳入患者样本量偏少，无法再对亚组进行干预研究，如研究组补充和未补充白蛋白的临床结局对比等。

综上所述，食管癌患者术后易发生低蛋白血症，对临床结局有不良影响，如住院费用显著增加、术后并发症和术后感染率更高。术后外源性补充人血白蛋白并不能快速纠正低蛋白血症。