孕前期肥胖与后代哮喘和喘息关联剂量反应关系的Meta分析

陈文殊 王 磊 姚 昊 曾新新 郑靖阳 张维溪

肥胖已成为人们极度关注的公共卫生问题。截至2015年，世界范围内肥胖症已对超过5%儿童和12%成年人造成健康影响[1]。其中女性肥胖率从1975年的6.4%增加到2014年的14.9%[2]。孕前期肥胖对母亲及其后代有短期和长期的影响，包括增加哮喘和其他过敏性疾病的风险[3,4]。体重指数正常的母亲可以降低孩子患肥胖的风险[5]。虽然已有系统综述和Meta分析讨论孕前期肥胖与后代哮喘和喘息之间的关系，但是其中一项研究并未能很好地解释异质性来源，同时也缺少孕前体重指数(body mass index, BMI)与后代哮喘和喘息的剂量反应关系[6,7]。本研究旨在通过剂量反应Meta分析来研究孕前期BMI与后代哮喘和喘息的关联，为干预后代哮喘和喘息提供方向。

资料与方法

1.检索方法：计算机检索PubMed和Embase数据库，检索时间从建库～2020年10月，Pubmed数据库检索式: ((((asthma) OR wheez*)) AND ((Overweight) OR Body Mass Index) OR obesity)) AND ((Pregnancy) OR Mothers)，Embase数据库检索式: (mothers OR pregnancy) AND (obesity OR′body mass′) AND (′wheezing′ OR asthma) AND (embase)/lim for Embase。

2.纳入标准与排除标准：(1)纳入标准：①研究类型：队列研究或者病例对照研究；②暴露：妊娠BMI由身高和孕前体重计算得出(该身高和孕前体重是在怀孕初期或怀孕前期间进行测量或自我报告)；③结局：后代纳入研究时年龄在出生至≤18岁，同时被诊断患有哮喘或者曾有喘息症状。(2)排除标准：①重复报告；②研究类型为会议摘要、评论或社论；③研究没有区分喘息和其他呼吸系统疾病；④BMI数据无法用于Meta分析；⑤非英语发表。

3.数据提取：两名研究人员对文献进行独立筛选。首先，对文献标题和摘要进行初步筛选，尽可能纳入可能相关的文献。其次，对候选文献进行全文阅读，对比纳入与排除标准对文献进行评价，若有缺失信息的，尽可能联系作者，不能补全则排除，若两名研究人员对文献纳入有异议，则引入第3名研究人员进行评价。涉及同一研究重复发表，则纳入样本量大的文献或者最近发表的文献。

4.数据录入：两名研究人员按照事先确定的表格内容进行数据录入。采集信息包括第一作者姓名、出版年份、研究设计、研究地点、样本量、病例数/总人数、结局年龄、BMI类别、喘息及哮喘类别、OR值和95%CI。

5.质量评价：采用纽卡斯尔-渥太华评分量表(Newcastle-Ottawa Scale)对研究质量进行评价，满分为9颗星(9*)，大于7颗星(>7*)为高质量[8]。

6.统计学方法：使用STATA 14.0对提取的数据进行合并和分析。(1)使用固定或随机效应模型用于合并OR值及95%CI。异质性通过I2进行评估，I2≥50%提示存在显著异质性。若存在显著异质性，使用随机效应模型进行分析，并进行亚组分析和敏感度分析，以探索异质性的来源。使用漏斗图和Egger法检验评估发表偏倚。(2)剂量反应Meta分析：基于BMI类别、病例数、OR值和95%CI进行分析。事先排除BMI类别少于3类以及病例数不可用的研究。用于剂量反应Meta分析的BMI值是根据孕期BMI区间的上下限计算，使用中点表示闭区间类别的BMI值，而对于开放区间类别，BMI值是由BMI的上限值或下限值加上或减去相邻区间的差值的一半计算而来。使用样条模型产生每个研究的估计效应，再通过拟合随机效应模型合并总的效应量，并评估其线性和非线性趋势。

结 果

1.筛选结果和质量评价：根据文献筛选流程和纳入排除标准，从以上数据库检索到1408篇文献，排除186篇重复文献之后，对1222篇文章的题目与摘要进行初筛，其中对90篇文章进行全文阅读，最终17篇文献符合要求，包含128357例参与者。纳入文献的检索策略详见图1，研究基本特征和文献质量评价详见表1。

表1 纳入研究基本特征和文献质量评价

图1 文献检索流程图

2.Meta分析结果：(1)孕前期BMI与后代哮喘和喘息的关联。孕前期肥胖：各个年龄段中孕前期肥胖都会增加后代哮喘和喘息的发病风险(0～6岁: OR=1.26, 95% CI: 1.20～1.32；6～12岁: OR=1.43，95% CI: 1.32～1.56；12～18岁: OR=1.45, 95%CI: 1.04～2.01)，0～6岁组别存在较大异质性(I2=53.0%)，其余组别未见显著异质性(图2)。孕前期超重：孕前期超重会增加0～12岁年龄段后代哮喘和喘息的发病风险(0～6岁: OR=1.10, 95% CI: 1.06～1.14；6～12岁: OR=1.19, 95% CI: 1.12～1.28；12～18岁: OR=1.09, 95%CI: 0.88～1.35)，各组均未见显著质性(图3)。孕前期低体重：孕前期低体重不会增加后代哮喘和喘息的发病风险(0～6岁: OR=1.02, 95% CI: 0.92～1.13；6～12岁: OR=0.93, 95% CI: 0.75～1.15；12～18岁: OR=1.01，95%CI: 0.94～1.08)，各组均未见显著质性(图4)。(2)亚组分析和敏感度分析：因孕前期肥胖中0～6岁后代组别存在显著异质性，因此采用亚组分析探索异质性来源。异质性可能来源于哮喘和喘息诊断的差别，因此将两者分类后再进行Meta分析。0～6岁后代孕前期肥胖与哮喘和喘息发病风险增加均相关(哮喘：OR=1.45, 95% CI: 1.26～1.68；喘息：OR=1.24, 95% CI: 1.18～1.30)，哮喘组不存在显著异质性，而喘息组存在显著异质性(I2=59.5%)。为进一步探究异质性来源，进行敏感度分析，并未发现明显的异质性来源研究，本组研究中不同的研究地点、研究对象、年龄和诊断方法等可能综合引起异质性。(3)剂量反应关系：由拟合随机效应模型进行合并效应量(哮喘和喘息组：P=0.29，哮喘组：P=0.99，喘息组：P=0.16)，提示不存在非线性剂量反应关系，而且存在线性关系(图5)。随着孕前期BMI值增加，后代哮喘和喘息的发病风险也增加，BMI每增加一个单位，风险上升3%。

图2 孕前期肥胖与后代各年龄段哮喘和喘息的发病风险森林图

图3 孕前期超重与后代各年龄段哮喘和喘息的发病风险森林图

图4 孕前期低体重与后代各年龄段哮喘和喘息的发病风险森林图

图5 孕前期BMI的增加与后代哮喘和喘息关联的剂量反应关系A.子代哮喘和喘息组；B.子代哮喘组；C.子代喘息组

3.发表偏倚:各组漏斗图均对称。Egger法检验结果显示各组均不存在发表偏倚(P值为0.11～0.92)。

结 果

本研究对孕前期肥胖与儿童哮喘和喘息风险的关联进行Meta分析，同时评价两者之间的剂量反应关系。孕前期肥胖会增加各年龄段后代哮喘和喘息的发病风险。孕前期BMI值与后代哮喘和喘息的发病风险关联存在剂量反应关系，BMI每增加一个单位，发病风险上升3%。

本项Meta分析结果与既往系统综述和Meta分析结论一致[6, 7]。与Forno等[6]研究比较，本项Meta分析纳入新的研究成果，拥有更多参与者，同时更好处理了异质性问题。Forno等[6]研究存在显著异质性可能由于参与者年龄混杂造成，另外各年龄段儿童哮喘和喘息的诊断标准不同，研究涉及的年龄跨度太大亦是造成研究不一致的原因。因此，本项Meta分析综合纳入研究的参与者年龄分布，将年龄段分为0～6岁、6～12岁和12～18岁3个区间，减少了结果的异质性。同时探索孕前期体重情况对不同年龄段儿童哮喘和喘息发生的影响，结果显示在3个年龄段中孕前期肥胖都会增加各年龄段后代哮喘和喘息的发病风险，而孕前期超重只增加0～12岁年龄段后代哮喘和喘息的发病风险，对于12～18岁年龄段则不增加风险，此结果提示孕前期体重指数越大，对后代的影响愈深远。通过剂量反应Meta分析，本研究将孕前期肥胖的影响进行定量分析，BMI每增加一个单位，风险上升3%，使得结论更加直观。

本项Meta分析纳入的研究均为队列研究，相较于病例对照研究，可以降低选择偏倚与回忆偏倚。队列研究较长的随访时间可以提高结局的准确性。但由于缺乏必要的信息和非英语阅读的困难，本项Meta分析排除会议摘要和非英语论文，而排除这些研究可能会引起发表偏倚。纳入的研究大部分在欧美地区开展，具有地区的局限性。

综上所述，孕前期肥胖与后代哮喘和喘息风险的增加有关，并且妊娠BMI与儿童哮喘和喘息风险之间存在线性关系。非欧美国家需要开展此方面的研究。而孕前期肥胖与后代哮喘和喘息相关的确切机制尚不确定，需要开展孕早期队列研究来探讨孕前期肥胖对后代哮喘和喘息风险增加的机制。建议育龄女性，尤其是那些肥胖或超重的女性，怀孕前和孕期进行孕前体重评估、营养咨询、适当的运动计划以及有效的随访，来干预子代哮喘和喘息的发生。