羟考酮与舒芬太尼对宫颈癌根治术镇痛衔接效果的临床观察

党莎杰，卫文博，曾文斌，赵文晖 ，陈 军

(西安交通大学：1.附属陕西省肿瘤医院麻醉科，陕西西安 710061；2. 生物医学信息工程教育部重点实验室，生命科学与技术学院生物医学工程研究所，陕西西安 710049；3. 附属陕西省人民医院骨科，陕西西安 710068)

宫颈癌是妇科常见恶性肿瘤[1]，宫颈癌根治手术是其有效的治疗方法[2]。手术无论采用剖腹或腹腔镜的方式，术后全麻苏醒期躁动与疼痛都是患者需要面对的问题[3]。镇痛衔接是全身麻醉苏醒至镇痛泵起效期间，使用镇痛药弥补术后镇痛泵起效慢的不足[4]，以减轻术后疼痛，预防全麻苏醒期躁动，加快术后康复。因此，选择合适的镇痛衔接药物使患者安全舒适地渡过全麻苏醒期显得尤为重要。盐酸羟考酮为目前国内唯一的阿片类μ、κ双重受体激动剂，可同时对切口痛和内脏痛起镇痛作用[5]，具有起效快，作用时间长，消除半衰期短，对镇静和呼吸抑制作用弱，安全性高的优点[6]，在临床中应用越来越广泛。但目前鲜有应用于宫颈癌根治术后镇痛衔接的报道。本研究采用随机、双盲的临床试验方法，比较羟考酮与舒芬太尼对宫颈癌根治全麻术后镇痛衔接的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象本研究已获陕西省肿瘤医院伦理委员会审批，并与患者签订知情同意书。本临床试验在中国临床试验中心注册号为ChiCTR-IOR-1800014793。采用随机、双盲对照临床研究，选取陕西省肿瘤医院行宫颈癌根治全麻手术患者(开腹或者腔镜)68例，年龄27～64岁、体质指数(BMI)17～30、美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。排除标准：精神疾病患者，无慢性疼痛且长期使用镇痛药物或精神系统药物(阿片类镇痛药、非甾体类抗炎药、镇静药、抗抑郁药)史，心、肺、肝、肾功能严重异常、严重高血压病(收缩压≥180 mmHg、舒张压≥110 mmHg)、术前24 h使用镇静药、镇吐药和抗瘙痒药物、妊娠或哺乳期。采用随机数字表法，随机分为S组(舒芬太尼镇痛衔接，n=35)和O组(羟考酮镇痛衔接，n=33)。

1.2 麻醉与镇痛方法所有患者入手术室后常规监测，建立外周静脉通路。麻醉诱导前静脉注射氟比洛芬酯50 mg，地塞米松5 mg，托烷司琼3 mg。麻醉诱导：静脉注射咪达唑仑0.05 mg/kg，依托咪酯0.15 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg、顺阿曲库铵0.2 mg/kg气管插管(或喉罩)，行机械通气。麻醉维持：静脉泵入丙泊酚进行麻醉维持，术中用BIS监测并根据BIS值调整丙泊酚剂量使其维持在40～60；瑞芬太尼按0.1～0.3 μg/(kg·min)持续泵注以维持血压及心率的平稳(20%上下浮动)；顺式阿曲库铵间断静注维持。

手术结束前30 min停止给予肌松药，并按分组分别进行镇痛衔接：S组患者给予舒芬太尼(腔镜手术0.1 μg/kg或剖腹手术0.15 g/kg)，O组患者给予羟考酮(腔镜手术0.1 mg/kg或剖腹手术0.15 mg/kg)作为镇痛衔接，待呼吸恢复满意，拔除气管导管。手术结束后连接患者自控静脉镇痛泵(PCIA)(舒芬太尼2 μg/kg稀释至100 mL，背景剂量设为2 mL/h，Bolus为2 μg舒芬太尼，锁定时间5 min)。所有患者拔管后入麻醉复苏室(PACU)观察1 h。若患者发生躁动(1级以上)或VAS≥4分，排除缺氧及二氧化碳蓄积后，静脉注射舒芬太尼5 μg作为补救镇痛，5 min后再次评估，必要时重复给药，直至疼痛数字评价量表(numerical rating scale, NRS)评分小于4分。

1.3 观察指标由对患者具体入组不知情的1名麻醉科医生或者护士进行术后随访。记录两组患者的例数、年龄、BMI、ASA、手术类型和手术时长；观察术后意识恢复时间和拔管时间；进行苏醒期RSS躁动评分、呛咳次数和Ramsay评分；拔管即刻(T0)和拔管后30 min(T1)、1 h(T2)、2 h(T3)、4 h(T4)及术后12 h(T5)、24 h(T6)的静态NRS评分。观察术后24 h内补救镇痛以及恶心、呕吐、头晕、呼吸抑制等不良并发症发生例数。

NRS评分0～10分中，0分为无痛，10分为最痛。测试前发放视觉模拟尺给患者并进行宣教。Ramsay镇静评分标准：1级为患者焦虑、不安或烦躁；2级为患者合作、定向力良好或安静；3级为患者仅对命令有反应；4级为患者对轻叩眉间或强声刺激反应敏捷；5级为患者对轻叩眉间或者强声刺激反应迟钝；6级为患者对轻叩眉间或者强声刺激无任何反应。RSS躁动评分标准：0级为安静、合作；1级为轻度烦躁，有刺激时肢体躁动；2级为无刺激时也有躁动，持续呻吟，需固定四肢；3级为剧烈挣扎及喊叫，试图拔除各种引流管，须外力按压四肢。评分为1级以上均视为躁动。呼吸抑制为SpO2<90% 或呼吸频率<10次/min。

2 结 果

2.1 两组患者临床基础资料的比较两组患者的例数、年龄、BMI、ASA、手术类型和手术时长，差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 两组患者临床基础资料的比较

2.2 两组患者苏醒期指标的比较O组患者的意识恢复时间和拔管时间较S组短，差异有统计学意义(P<0.05，表 2)；O组患者的RSS躁动评分、呛咳次数和Ramsay评分较S组低，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 两组患者苏醒期指标的比较

2.3 两组患者术后各时间点静态NRS评分的比较时间和组间的交互作用对静态NRS评分的影响有统计学意义(F=3.565，P=0.008，表3)，因此，对时间和组间进行单独效应的检验(时间F=96.726，P<0.001；组间F=19.632，P<0.001，表3)。O组患者T3和T4的静态NRS评分较S组低，差异有统计学意义(P<0.001，表3)，两组患者T0、T1、T2、T5和T6的静态NRS评分差异无统计学意义(P>0.05，表3)。

表3 两组患者术后各时间点静态NRS评分的比较

2.4 两组患者术后24 h内不良并发症的比较两组患者术后24 h内均未进行补救镇痛；24 h内组间不良并发症发生率差异均无统计学意义(P>0.05)，但O组患者恶心呕吐的发生率低于S组，S组有1例发生呼吸抑制(表4)。

表4 术后24 h内不良并发症的比较

3 讨 论

宫颈癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一[1]。早期宫颈癌以广泛性子宫切除联合盆腔淋巴结清扫术为主要治疗策略，目前有剖腹和腹腔镜两种手术方式[2]。宫颈癌手术创伤大、时间长，同时女性痛阈低，对疼痛较为敏感，无论哪种手术方式，术后苏醒期躁动与疼痛都是宫颈癌根治术患者需要面对的问题[3]。苏醒期躁动常因患者意识不清出现不同程度的不自主运动，进而可能出现导管脱落、手术伤口裂开、误吸、坠床、窒息、心脑血管意外甚至死亡等[3-4]。既往研究表明，术后急性疼痛是诱发苏醒期躁动的主要原因[3-4]。PCIA是目前最常用的缓解术后急性疼痛的方法，但PCIA负荷剂量通常较小，且锁定时间较长，因此，在全麻患者的麻醉苏醒过程中常出现镇痛空白期。镇痛衔接是近年来提出的新兴理念，可作为弥补镇痛空白期的有效方式，使患者平稳度过全麻苏醒期，提高患者的麻醉苏醒质量。基于镇痛衔接理论[4]，选择合适的镇痛药物，弥补镇痛空白期镇痛效果不足，预防宫颈癌根治全麻手术患者苏醒期躁动，减少术后并发症，加快术后快速康复，具有重要的临床及社会意义。

盐酸羟考酮作为目前供临床使用的唯一的μ和κ亚型阿片受体激动剂，可以同时缓解切口痛和内脏痛，具有镇痛效果好，不良反应小的优点[5-6]，在围手术期镇痛中的应用越来越广泛[7-12]。而目前鲜有在宫颈癌根治全麻术后镇痛衔接的报道，本研究采用随机、双盲临床试验方法，比较羟考酮与舒芬太尼对宫颈癌根治全麻术后镇痛衔接的有效性和安全性。既往研究表明，一次性静注最高剂量10 mg盐酸羟考酮注射液后无严重不良并发症发生[13]。结合预实验结果，本研究选择于宫颈癌根治手术结束前30 min腹腔镜/开腹手术给予舒芬太尼0.1(0.15)μg/kg或羟考酮0.1(0.15)mg/kg。本研究结果显示，与S组比较，O组患者的意识恢复时间和拔管时间更短；苏醒期RSS躁动评分、呛咳次数和Ramsay评分更低。提示对宫颈癌根治全麻手术后衔接镇痛，应用羟考酮组患者较舒芬太尼组患者的术后意识恢复更快，呛咳和躁动发生少，镇静满意，提高了全麻术后苏醒质量。两组T0、T1、T2、T5和T6的静态NRS评分均低于4分，但O组患者T3和T4的静态NRS评分较S组低。提示羟考酮较舒芬太尼作为镇痛衔接作用更持久。分析原因如下：羟考酮是μ、κ双受体激动剂，在内脏痛管理中具有独特优势[5]，同时能直接作用于延髓的镇咳中枢[6]，较舒芬太尼组的呛咳反应较小，患者全麻苏醒期的疼痛感觉也较轻；羟考酮消除半衰期3.5 h，作用时间可达4 h[5]，较舒芬太尼镇痛持续时间长。

阿片类药物最常见的不良反应是恶心呕吐[14]，本研究结果显示，O组患者恶心呕吐的发生率低于S组。分析原因可能为恶心呕吐主要由μ2受体引起，在同等的镇痛效能下，羟考酮κ受体激动剂所产生的不良反应发生率更低于μ受体激动剂[15]。呼吸抑制是阿片类药物最严重的不良并发症，本研究中仅S组有1例出现呼吸抑制。分析原因可能为舒芬太尼激动延髓前包钦复合体和脑桥Kolliker-Fuse核(KF核)等处的μ受体，降低中枢性通气驱动力从而抑制呼吸或延迟性抑制呼吸[16]。虽然O组患者术后 24 h内不良并发症的发生率均低于S组，但差异并无统计学意义。同时由于本研究样本数量有限，因此尚不能得出羟考酮比舒芬太尼更安全这一结论。

综上所述，手术结束前30 min静脉注射羟考酮和舒芬太尼均能在宫颈癌根治全麻术后镇痛衔接中提供满意的镇痛效果，但与舒芬太尼相比，羟考酮的镇痛时间长，苏醒快，且不良并发症少，提高了全麻术后苏醒质量，值得临床推广。但尚需多中心大样本临床试验进一步验证。