基于关联规则和复杂系统熵聚类分析戚广崇治疗早泄用药规律

吴丽通，李其信，傅 伟，游旭军，车祖钊，戚广崇

(广州中医药大学附属宝安中医院，广东 深圳 518133)

早泄是男性最为常见的性功能障碍疾病之一；本病不仅严重影响患者和性伴侣的生活质量，也常引起家庭的不和谐和夫妻关系的紧张；据国内有关学者调查早泄的发病率达到25.8%[1]，并有逐年上升的趋势。中医药治疗早泄有其独特的优势，在临床实践中也取得了较为满意的疗效；而通过分析在临床中耕耘几十年的名老中医治疗早泄的处方，可以实现从处方人的视角深入认识疾病全貌、用药特点和组方思路，有利于中医药治疗早泄相关学术思想的继承与创新。戚广崇教授是我国中医男科学开拓者及中医男科学创始人之一，现任中国民族医药学会男科分会会长，从事中医、中西医结合男科临床与研究40余年，对早泄的诊疗有丰富的临床经验和独到的见解。本研究采用关联规则Apriori算法、改进的互信息法、复杂系统熵聚类等数据挖掘方法，探讨戚广崇教授治疗早泄的用药规律，希冀为临床治疗该病提供用药思路参考。

1 资料和方法

1.1处方来源与筛选 调取2018年8月1日—2019年12月31日在深圳市宝安中医院(集团)男科戚广崇教授门诊就诊且治疗有效的早泄患者病历处方，筛选符合纳入标准、排除标准的治疗早泄处方120首。

1.2诊断标准 西医诊断依据《实用男科学》[2]与《男科病诊疗与康复》[3]中早泄的诊断标准制定。中医诊断依据《中医男科学》[4]中早泄内容制定，即：①射精总是或者几乎总是发生在阴茎插入阴道1 min以内；②不能在阴茎全部或者几乎全部进入阴道后延迟射精；③消极的个人精神心理因素，比如紧张、苦恼、焦虑、挫折感或者逃避性生活等。

1.3纳入标准 ①符合早泄诊断标准；②年龄≥20岁且外生殖器发育正常；③无勃起功能障碍；④有固定的性伴侣及规律的性生活；⑤积极配合治疗，依从性良好。

1.4排除标准 ①近期有间断服用或连续服用精神方面药物或影响射精的药物者；②近期发生泌尿生殖系统感染者；③配偶有性功能障碍者；④患有严重的基础疾病者，如心脏病、高血压病、甲状腺功能亢进症、肾病综合征、糖尿病等。

1.5疗效评价标准 以治疗后患者阴茎进入阴道后停留时间>2 min，且性生活双方均较前满意作为处方疗效评价指标。

1.6中药名称规范 本研究所纳入处方的所有中药名称参考2015版《中国药典》上名称，如麸炒白术、炒白扁豆、炒薏苡仁、炙麻黄、北柴胡、法半夏、姜半夏、醋五味子，应分别改为白术、白扁豆、薏苡仁、麻黄、柴胡、半夏、五味子，以避免出现变量而影响频次，从而影响关联性。

1.7处方录入及核对 将上述筛选后的处方由专人录入中国中医科学院中药研究所杨洪军等开发的“中医传承辅助系统(V2.5版本)”软件中，考虑处方数量较多，在录入过程可能发生纰漏，在录入完成后，再安排双人负责录入数据的核对，以确保数据挖掘分析结果的可靠性。

1.8数据统计与分析 ①从上述分析软件中提取戚广崇教授治疗早泄的所有处方。②点击统计报表系统-方剂分析-基本信息统计；依次选择药物频次、四气统计、五味统计、归经统计；将治疗早泄处方中药物出现的频次由大到小排列，并将结果导出。③点击数据分析系统-方剂分析；首先进行组方规律分析：基于关联规则分析，设“支持度个数”为50，“置信度”为0.95，将药物组合出现的频次由大到小排列，依次点击规则分析、网络展示，导出所有结果。然后进行新方分析：基于熵聚类和改进的互信息法分析，设“相关度”为6，“惩罚度”为2，依次点击提取组合、网络可视化展示，导出新处方结果[5-7]。

2 结 果

2.1用药频次 调取录入数据库的戚广崇教授治疗早泄的120首方中所有药物进行频次的相关统计，所得结果按照从高到低排序，得到频次前10位的药物是大枣、甘草、赤芍、煅牡蛎、煅龙骨、桂枝、白芍、淫羊藿、肉苁蓉、枸杞子，见表1。

表1 戚广崇教授治疗早泄的120首方中使用频次≥10次的药物频次

2.2四气五味分析 进行四气统计发现药物以温性、平性为主，见图1；五味中甘味占44%，见图2；归经统计按从高到低排序显示：肾>肝>脾>心>肺>大肠>膀胱>胆>心包>小肠>三焦，见图3。

图1 戚广崇教授治疗早泄的120首方中药物四气频次统计图

图2 戚广崇教授治疗早泄的120首方中药物五味频次统计图

图3 戚广崇教授治疗早泄的120首方中药物归经频次统计图

2.3基于关联规则的早泄方剂组方规律分析 应用关联规则的数据挖掘方法，设置“支持度”为50，得出频次前5位的药对组合分别是“甘草-大枣，煅龙骨-煅牡蛎，赤芍-甘草，桂枝-煅龙骨，桂枝-煅牡蛎”，见表2；3～5组药物组合中频次前3的分别是“桂枝-煅龙骨-煅牡蛎，赤芍-甘草-大枣，赤芍-桂枝-煅龙骨-煅牡蛎”，见表3；得出以“置信度”为0.95的结果，见表4；将药物组合进行网络可视化展示，见图4、图5。

图5 戚广崇教授治疗早泄的120首方中药物规律网络化展示(支持度个数70)

表2 戚广崇教授治疗早泄的120首方中常用药对频次分布情况

表3 戚广崇教授治疗早泄的120首方中常用3～5组药对频次分布情况

表4 戚广崇教授治疗早泄的120首方中置信度为0.95的部分药物关联规则分析

2.4基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析 设置“相关度”为6，“惩罚度”为2，运用改进的互信息法进行数据分析，得到药物之间的关联度，选择关联系数≥0.63的药对从高到低排列制表，见表5；演化出药物的核心组合，见表6。

表5 戚广崇教授治疗早泄的120首方中基于改进的互信息法的药物间关联度分析

表6 戚广崇教授治疗早泄的120首方中基于复杂系统熵聚类的药物核心组合

2.5基于无监督熵层次聚类的新处方分析 在获得上述药物核心组合的基础上，进一步运用无监督的熵层次聚类算法，从核心组合中进一步聚类后得到3首新处方,见表7；并进行网络展示,见图6。

图6 戚广崇教授治疗早泄的120首方中基于熵层次聚类的新处方药物网络展示

表7 戚广崇教授治疗早泄的120首方中基于熵层次聚类的新处方

3 讨 论

早泄主要表现为射精的控制能力较差，潜伏时间通常小于1 min，以及出现一些情绪失常如焦虑、紧张、挫败感等[8]，其中约75%的男性一生中都曾有过早泄[9]。对于其诊断与治疗成为我国男科临床的重要工作。中医对早泄早有论述，如隋代巢元方的《诸病源候论》最早记载早泄，其称之为“滑精”；到了明代《万氏家传广嗣纪要》才明确提出“早泄”的病名。沈金鳌《沈氏尊生书》将早泄描述为“未交即泄，或乍交即泄”；叶天士的《秘本种子金丹》将早泄称为“鸡精”，以通俗易懂的鸡交配时长短来比喻早泄的临床表现；陈仕铎《辨证录·种嗣门》曰：“男子有精滑之极，一到妇女之门，即便泄精，欲勉强图欢不得，且泄精甚薄，人以为天分之弱，谁知心肾两虚乎。”[10]强调造成早泄的病因是长期反复的遗精，将早泄的基本病机归属于心肾两虚，水火失济。现代中医学认为本病与心肝肾三脏及阳明经关系密切，强调其制在心，其藏在肾，其动在肝，基本病理为精关约束无权，精液封藏失职[4，11]。

以往在研究和继承名老中医治疗疾病用药规律时，多以研究药物的使用频次为基础，仅能观察显性表浅的经验，难以从众多处方药物中获得创新性的发现和认识。本次研究基于关联规则和复杂系统熵聚类分析的数据挖掘方法，从药物频次、四气五味归经、方剂组方规律、核心药物组合分析的多维度挖掘分析出戚广崇教授治疗早泄的用药规律，既兼顾了运用频次作为主要方法的显性经验分析，又采用复杂系统熵方法，实现以关联为核心的隐性经验分析；收获了以往统计学研究以及传统医案整理未发现的新知识、新思路，为阐明戚广崇教授治疗早泄的用药规律提供更有价值的依据。

通过对所录入处方药物的频次分析，发现戚广崇教授治疗早泄常用药物前10位的有：大枣、甘草、赤芍、煅牡蛎、煅龙骨、桂枝、白芍、淫羊藿、肉苁蓉、枸杞子；所涉药物归属于补益药、收敛固涩药、清热凉血药、解表药、温里药，其中以补益药、收敛固涩药为主。从药物四气五味归经统计结果发现，四气以温性(41%)及平性(32%)为主，根据患者具体情况辨证施治使用寒凉药。五味中使用最多的是甘味，占44%；药物归经则以肾经、肝经、脾经为主。基于以上分析结果，发现戚广崇教授把早泄的病机归纳为肾虚不固，兼有脾虚肝强：肾气不足，封藏失职，精关开合不灵，或脾虚无力化源，肾气失其所养，精关不固，或是乙癸同源，肝肾之阴互生，肝阴不足则肾阴亏虚，肾失濡养则精关失职，再者肝阴不足无以制阳，阳动化火上则扰乱心神，下则引动精室，因而致早泄。故其临证多以补益药治虚证之本，收敛固涩药治其标为治则；以益肾固精、补脾柔肝为法。然早泄在临床中以肾阳虚不固致早泄较为多见，且补不宜滋腻，故需选用温平性药物为主。戚广崇教授喜配伍甘味药治疗早泄，概甘入脾胃经，脾胃乃后天之本，金元四大家之一李东垣提到：“脾胃内伤，百病由生；元气强弱，胃气为本。”肾乃先天之本，所藏之元气为后天之本脾胃功能正常运行的原动力。脾胃运化水谷精微，乃气血生化之源，源源不断补充肾中之精气。肾与脾之关系犹如先天生后天，后天济先天，相互济生，相互促进，在病理上亦相互影响；若脾胃受损，肾气失充，精气不固，精关失职则可导致早泄的发生。此外脾气尚具有统摄津液精血各司其位的功能，这对于控制射精的能力是非常重要的，此与崔学教教授观点相一致[12]。

回顾用药频次，发现戚广崇教授治疗早泄的120首处方中有112首方配伍大枣。大枣甘、温，归脾胃、心经，具有补中益气、养血安神的作用，一方面可以补益脾胃来充养肾气从而达到治疗早泄的目的，另一方面，大枣味甜，戚广崇教授重用大枣30 g，可以大大改善汤药的口味，据有关文献记载，中药汤剂因口感甚差正逐渐被患者边缘化甚至淘汰[13]，这确实成为制约中医药创新与发展不可忽视的因素之一。戚广崇教授所言：“古人言良药苦口利于病，良药不苦利于病岂非锦上添花？”这很好概括其喜用大枣的真谛。戚广崇教授设身处地为患者着想，赢得患者信任，提高患者依从性，一举两得，值得我等晚辈深入研习之。

对药物组合进行统计分析，结果显示最常使用的10组药对有：大枣-甘草，煅龙骨-煅牡蛎，赤芍-甘草，桂枝-煅龙骨，桂枝-煅牡蛎，白芍-桂枝，甘草-煅牡蛎，大枣-桂枝，大枣-煅牡蛎，赤芍-白芍。其中大枣、甘草均属甘味入脾胃经，功擅补益脾胃，壮后天而济先天，还能调和百药，缓猛药峻药之悍，使不伤脾胃。龙骨-牡蛎组合乃经典药对，出自《伤寒论》中的桂枝甘草龙骨牡蛎汤；龙骨甘涩平，质体重坠，功擅镇静安神，收敛固精，平肝潜阳；牡蛎咸涩微寒，质体沉重，功专涩精止汗，软坚散结，潜阳益阴，二药煅用后固涩力进一步增强，二药配伍，相互促进，不仅能固精治早泄之标，尚能镇静安神，治早泄之兼证焦虑、失落等情感障碍。正如张锡纯云：“人身阳之为精为魂，阴之精为魄，龙为天地之元阳所生，故能安魂，牡蛎为水之真阴结成，故能强魄。魂魄安强，精神自足，虚弱自愈，是龙骨，牡蛎，固为补魂魄精神之妙药也。”[14]白芍-桂枝组合出自《伤寒论》中誉有“仲景群方之冠”的桂枝汤中，桂枝辛甘温，能振奋脾阳，白芍苦酸微寒，善养胃阴，二者相伍，共奏振奋中阳、调整脾胃功能；现代药理研究表明桂枝可促进唾液、胃液分泌，以助消化食物，白芍可抑制胃液分泌，二药配伍相反相成，调理脾胃[15]。戚广崇教授灵活运用药物间配伍，有理有据，充分体现戚广崇教授立足于整体，标本同治的理念。

组方用药规律分析及复杂系统熵聚类新处方分析是前面基础的升华，通过挖掘药物间的显性及隐性关联，从中提炼治疗本病的核心药物组合及新处方。设“置信度”为0.95的分析结果发现，排名前4的组合有赤芍-白芍、桑螵蛸；桂枝-赤芍、干姜；桂枝-煅龙骨、赤芍；桂枝-煅牡蛎、赤芍。关联系数较高的药物组合有桂枝-当归，桂枝-川芎，益智仁-枸杞子，肉苁蓉-覆盆子。从中可以探知温阳中寓滋阴，固涩中兼温通的用药规律。基于复杂系统熵聚类的治疗早泄的核心组合共提炼出6组，其中以枸杞子为主的药物核心组合共出现4组。枸杞子味甘性平，入肝肾经，质体柔润多液，是一味补养肝肾冲督精血之品。《本草经疏》提及：“为肝肾真阴不足，劳乏内热补益之要药，故服食家为益精明目之上品。”体现枸杞子滋补肝肾以治其本的用意。在核心药物的基础上运用熵层次聚类分析得出的新处方包括：①白芍，川芎，煅龙骨，煅牡蛎，桂枝，锁阳；②桑螵蛸，干姜，肉苁蓉，生姜，枸杞子；③桑螵蛸，生姜，淫羊藿，枸杞子，干姜。这些新方固涩中寓温通，补肾中含温脾，滋水中存涵木，可为临床治早泄提供用药思路，但由于数据挖掘方法本身存在不可避免的局限性，其临床具体运用尚需结合患者具体疾病和证候辨证施治。

戚广崇教授临床治疗早泄效若浮鼓，除了用药精妙外，尚常鼓励患者适当地过性生活，性伴侣双方相互体贴，一周要有2～3次，因为在临床中发现有相当数量的患者是由于禁欲太久引起性器官高度敏感，从而导致射精过快；患者误以为早泄常怀疑自己、焦虑、抑郁，久而久之反而形成了早泄。戚广崇教授善于发现此恶性循环圈的起点，综合治疗为患者争得最大利益，甚至无药而愈。启示我等治病不得拘泥于开药治病，应从患者整理情况出发，综合治疗。

当然，本研究尚有不足：首先所纳入处方数量有限，处方出处单一，仅收集来深圳宝安中医院(集团)就诊的患者，未能做到多中心大平台研究；其次，没有对早泄进行分型收集研究，缺乏药物组合与不同证型间的针对性的研究。基于此，笔者日后当从处方数量、患者来源、早泄分型方面加深拓广研究，为早泄治疗的“传承精华，守正创新”提供重要参考依据。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。