晚期直肠癌西妥昔单抗联合mFOLFOX6化疗致高血氨脑病及Ⅳ级皮疹1例

任丹 王文玲 李国栋

患者男性，25岁，于2020年6月22日就诊于贵州医科大学附属肿瘤医院，盆腔MRI示直肠占位，多发骨转移；肠镜活检示印戒细胞癌；基因检测：KRAS/BRAF、NRAS为野生型。入院诊断：下段直肠印戒细胞癌并多发骨转移。于2020年6月25日至2020年7月10日行2次mFOLFOX6方案（氟尿嘧啶+奥沙利铂+亚叶酸钙）化疗，过程顺利，同期行直肠原发灶放疗。于第2次mFOLFOX6化疗首次联合西妥昔单抗（500 mg/m2）进行治疗。化疗第2天突发意识模糊、烦躁不安、伴低血压休克，立即暂停化疗，扩容，血氨 305 μmol/L，考虑5-氟尿嘧啶（5-Fu）诱发高血氨脑病，家属要求自请出院。1个月余后患者身体恢复，于2020年8月31日行第3次mFOLFOX6联合第2次西妥昔单抗治疗，再次于化疗第2天突发意识障碍，表现为嗜睡状，呼之能应，立即暂停化疗，患者逐渐进入浅昏迷，血氨 486.15 μmol/L，考虑肝性脑病，予以降血氨处理，数小时后意识恢复，次日复查血氨降至正常，患者连续2次化疗后出现肝性脑病昏迷，因此停止化疗，予以单用西妥昔单抗联合原发灶放疗，并将西妥昔换成单周方案（250 mg/m2）。随后完成5次西妥昔单抗治疗，前4次治疗期间均出现2级皮疹，对症治疗后缓解。患者行第5次西妥昔单抗期间突发胸背部剧烈疼痛，体检：心率110次/分，血压70/40 mmHg，神志淡漠，面部明显肿胀，头皮、颜面部及胸背部密布脓疱血疹（图1），占体表面积>50%，考虑为4级皮疹。

图 1 患者输注西妥昔单抗发生Ⅳ级皮疹，见皮肤密布散在脓疱血疹

患者伴便血，急查血示白细胞及中性粒细胞升高、血小板Ⅲ度降低、PT明显延长、FIB明显下降、D-二聚体/3>3 μg/mL、FDP>150 μg/mL、转氨酶明显升高，考虑为西妥昔单抗致4级皮疹合并弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），因病情危重，家属拒绝抢救并签字出院，次日电话随访，患者已于家中死亡。

小结5-Fu引起的高血氨性脑病尤为罕见，主要在亚洲人群中报道[1]。本例患者在两次应用含5-Fu化疗后，均有突发血氨升高（无肝转移，故排除肝脏疾病因素），由此推测患者血氨升高是5-Fu引起。血氨升高症状主要以高血氨为特征的肝性脑病，同时排除其他已知脑病的中枢神经系统功能失调综合征[2]。而5-Fu相关性神经毒性的发病机制目前报道主要有两个方面：1）大剂量5-Fu在体内不完全代谢，直接破坏尿素循环并导致中枢神经系统毒性[3]；2）当体内二氢嘧啶脱氢酶（DPD）活性缺乏，行5-Fu化疗时易出现神经毒性，使药物无法正常代谢，从而产生的中间代谢产物通过血脑屏障进入大脑而引起中枢神经系统症状。

临床上西妥昔单抗所致皮疹常见于头皮、颜面部及胸部。部分研究表明，皮疹的严重程度与西妥昔单抗疗效呈正相关，Su等[4]Meta分析使用西妥昔单抗患者皮疹总发生率为88.2%，3级以上皮疹发生率为11.3%。由此可见，重度皮疹的发生率较低。通常靶向药物不会诱发与常规细胞毒性药物相关的全身不良事件，因此较化疗具有更好的安全性。此前Lin等[5]曾报道1例大肠癌患者使用西妥昔单抗联合化疗发生中毒性表皮坏死松解致死亡，其可能为表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制剂增强机体炎症反应，降低上皮细胞活性，促进毒性表皮坏死松解的发展，最终合并多器官功能衰竭而亡。本例患者死亡原因为使用西妥昔单抗发生4级皮疹合并DIC，但西妥昔单抗重度皮疹合并DIC原因及机制尚未明确，目前国内外尚缺乏报道。通过本案例提示，输注氟尿嘧啶时，一旦发生高血氨脑病应立即停止化疗，建议再次化疗前对患者行相关代谢酶如DPD酶、TP酶等检测及血氨测定；有研究显示[6]，西妥昔单抗联合化疗时，可增加化疗不良反应，当患者出现罕见不良反应时，再次用药应对西妥昔单抗及化疗药物进行减量或换药，以降低相关用药风险。