阿达木单抗长疗程治疗中重度银屑病的临床疗效及安全性

张丽，吴忠孝，沈燕娜，毛凤，任有刚，杨谋哲，吴昊

作者单位：315040宁波，宁波市第六医院

银屑病的发病机制涉及T淋巴细胞 及多种炎症细胞因子，TNF-在银屑病发病中起关键作用，针对TNF-靶向性生物制剂靶向阻断T淋巴细胞活化及特异性细胞因子的释放为银屑病患者提供了新的治疗手段[1]。TNF-拮抗剂阿达木单抗在治疗银屑病中取得较好的效果[2]。2017年阿达木单抗被批准在中国使用，目前国内对长期使用阿达木单抗治疗中重度银屑病的临床疗效及安全性的报道较少，笔者自2018年1月起随访使用阿达木单抗治疗中重度患者银屑病患者，分析和评价其疗效和转归情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018年1月至2020年12月就诊于宁波市第六医院的连续使用TNF-a抑制剂（阿达木单抗）的中重度银屑病患者98例，其中93例治疗超过54周的患者纳入分析，男61例，女32例；年龄8～72岁，平均（39.6±11.9）岁，病程2～43年，平均（22.6±6.0）年；合并高血压17例，高血脂9例，糖尿病15例，肝脏疾病10例，HBcAb（+）40例，肾脏疾病2例，TSPOT（+）22例；曾使用过1种生物制剂3例，2种生物制剂9例。银屑病皮损面积及严重程度（PASI）评分显示41例为重度斑块状银屑病，合并关节病性银屑病10例，红皮病性银屑病3例；PASI评分9.2～40.8分，平均（28.46±13.8）分。排除：（1）妊娠、哺乳期或近期有怀孕计划的女性；（2）活动性结核、乙型肝炎或肝功能严重异常者；（3）HIV感染、严重细菌感染及恶性肿瘤等其他免疫功能严重低下者。所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法 治疗前均行T-SPOT、胸部CT摄片、血尿常规、肝肾功能、红细胞沉降率、C反应蛋白（CRP）、肝炎病毒抗原和抗体及肿瘤标志物检查，排除结核、病毒及严重细菌感染。93例患者均接受阿达木单抗（商品名：修美乐，美国艾伯维公司生产）单药治疗，第0周给予初始剂量80 mg皮下注射1次，第1周给予40 mg，以后每2周给予40 mg。治疗过程中均使用外用尿素软膏或其他润肤剂。

1.3 观察指标 每次用药前评估PASI，具体用药及评价周期为0、2、6、14、22、30、38、46、54周。同时复查血尿常规、肝肾功能、红细胞沉降率及CRP。每3个月进行1次乙肝和结核感染筛查。PASI改善率=（本次评估平均值－基线平均值）／基线平均值×100%。PASI改善50%、75%、90%和100%分别标记为PASI 50、PASl75、PASI 90和PASI 100。

1.4 统计方法 采用SPSS 17.0统计软件进行分析，PASI评分采用均数±标准差表示，组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验；PASI改善率采用2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各治疗时间点PASI评分及PASI改善率比较 患者总体治疗效果较好（图1～2），阿达木单抗治疗期间患者的PASI评分呈总体下降趋势（P＜0.05），治疗22周时PASI值最低，即疗效最佳，治疗54周PASI评分稍升高，但与22周差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗期间患者的PASI改善率呈总体上升趋势（P＜0.05），治疗22周时PASI改善率最高，即疗效最佳，治疗54周PASI改善率稍下降，但与22周差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 各治疗时间点PASI评分及PASI改善率比较

图1 治疗前

图2 治疗12周

2.2 不良反应 3例患者在第2周出现一过性皮疹加重，1例继续使用后第4周皮疹好转，另2例加用MTX后好转。2例患者治疗期间出现发热伴白细胞、中性粒细胞值升高，采用头孢克洛治疗后好转，血常规正常。1例患者用药20周后出现全身偶发散在风团，考虑荨麻疹，给予西替利嗪10 mg治疗后皮疹消退，目前间断口服西替利嗪。1例在用药第4周时出现注射区域风团样皮损，考虑荨麻疹，给予口服氯雷他定片10 mg，1次/d，治疗4 d，皮损消退，此后每次注射时均出现上述情况，亦予上述处理不影响继续治疗。

2.3 未持续用药达54周的病例分析5例中3例因效果不佳退出，1例患者在3个月复查时T-SPOT阳性，胸部CT显示正常，目前患者已使用潜伏性结核感染预防性治疗；1例患者在36周时停止治疗，其在用药期间达PASI90缓解。

3 讨论

阿达木单抗是TNF-的全人源化IgG1单克隆抗体，可特异性与游离型及膜结合型的TNF-结合，阻断TNF-的生物活性[3]。国内外多项多中心随机对照研究显示，阿达木单抗作为TNF-a拮抗剂来治疗银屑病患者的疗效显著[4-6]；除了临床实验研究外，国外单中心真实世界临床研究对316例患者使用阿达木单抗治疗，并进行为期9年的随访，显示阿达木单抗治疗12周时皮疹出现极大改善，并在后续长期治疗中仍能保持较好的维持效果，且治疗效果不受体质量影响，与既往是否使用生物制剂治疗无关，并未出现明显副作用[7]。

本研究随访患者之前均长期间断使用传统药物治疗，但皮疹控制不理想。在使用阿达木单抗治疗后显示较好的效果，且第54周时大多数患者病情缓解仍能较好维持。阿达木单抗与同类药物相比其免疫源性较低，不易产生中和抗体。本研究发现既往是否使用生物制剂对阿达木单抗前期效果有影响，在之前有生物制剂使用史的患者中，达到PASI75的时间比未使用过生物制剂的患者要长，在20周以后均达PASI75，在后续的治疗中均能维持PASI75，且达PASI90无明显区别。

在感染方面，22例TSPOT阳性患者中胸部显示肺部结节14例，在使用抗潜伏结核药治疗1个月后开始采用阿达木单抗治疗，随访未出现结核活动，并未影响阿达木单抗的效果。对HBcAb（+）患者密切随访，未发现阿达木单抗对乙肝DNA的激活，但值得注意的是我国为结核和乙肝高发地区，在治疗过程中需加强监测，进一步跟踪随访。有2例患者在治疗过程中出现感染，白细胞升高同时出现银屑病皮疹加重，暂停阿达木单抗治疗一次，并同时使用抗生素，在白细胞正常后继续使用阿达木单抗治疗，患者在后续观察中仍能维持PASI75。有3例患者在使用阿达木单抗后银屑病样皮疹加重，其中一例出现双手足脓疱型银屑病皮疹，另一例斑块状银屑病皮疹加重伴有疼痛，加用甲氨蝶呤16 mg/周，治疗后皮疹好转。在本研究随访患者中并未对合并症产生明显影响。但本研究随访不足之处是阿达木单抗在我国的使用时间尚短，目前长期随访病例不多，仍需再进一步随访以了解长期疗效。