动脉期血供对评估肿块型肝内胆管细胞癌术后患者预后的价值

张坤，朱锦德，李炳荣，吕昕亮，涂朝勇，姜川，林巧妹，王世，李卓锴，周擎云，邵初晓

肝内胆管细胞癌（ICC）是发病率仅次于肝细胞癌的原发肝脏恶性肿瘤[1]，大体形态可分为管内生长型、管周浸润型及肿块型，其中肿块型最为常见。美国癌症联合会（AJCC）的TNM分期第8版认为肿瘤大小、肿瘤数量、淋巴结转移、血管侵犯（包括大血管及微血管）、肝周结构侵犯及远处转移是影响ICC分期预后的关键因素，同时认为肝实质纤维化或肝硬化，原发性硬化性胆管炎和癌抗原19-9（CA19-9）升高是预后不良的风险因素[2]。近期研究表明，肿块型ICC肿瘤动脉期强化模式与预后密切相关[3]。本研究拟探讨动脉期血供对评估肿块型ICC术后患者预后的价值，报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料与方法 收集2004年6月至2019年6月浙江省丽水市中心医院及丽水市人民医院收治的行手术治疗的肿块型ICC患者，纳入标准：（1）经手术病理证实为肿块型ICC；（2）行肝切除联合区域淋巴结清扫手术。排除标准：（1）病理类型为合并肝细胞癌或肉瘤的混合型ICC者；（2）病理为管周浸润或管内型生长型的ICC者；（3）合并其他恶性肿瘤者；（4）缺乏术前甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）及CA19-9等指标参数值者；（5）缺乏术前肝脏MRI或者CT增强影像检查资料者；（6）无复查资料/失随访者；（7）手术病理切缘阳性者；（8）非肿瘤性死亡者（如由于手术失败或围手术期间并发症、离院期间其他意外导致患者死亡）。共82例患者符合条件入组，本研究通过医院医学伦理委员会审批。

1.2 观察指标 肿瘤动脉期血供情况由影像科副主任以上医师判定，标准为将50%以上层面动脉期病灶内发生强化高于肝脏，且强化区范围＞50%病灶的患者判定为动脉期富血供，反之为动脉期乏血供。由影像专科医生评估病灶动脉期强化表现后，分别归入动脉期富血供组（27例）和动脉期乏血供组（55例）。

肿瘤分化程度分类：含有低分化成分即归入到低分化组。除了肿瘤动脉期血供和肿瘤分化程度外，还要观察记录数据指标包括性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤数量、是否淋巴结转移、是否血管侵犯、是否规则性肝切除、肿瘤位置、CA19-9、CEA、AFP水平及乙型肝炎表面抗原（HBsAg）等。

1.3 随访 对82例患者进行门诊或电话随访，每3～6个月随访1次，随访时间为5年。所有入选患者均随访至少6个月，截至到2019年12月，对生存超过5年病例会在截至前再次进行生存状态和生存时间确认，生存时间为手术后至死亡或失访时间。

1.4 统计方法 数据采用SPSS 21.0软件分析，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；计数资料采用2检验。生存率分析采用Kaplan-Meier分析和对数秩检验，用COX回归风险模型分析变量与死亡风险之间的关系。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 82例患者中位随访时间43个月。与动脉期乏血供组比较，动脉期富血供组肿瘤直径更小，CA19-9升高比例更低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表1。

表1 两组基线资料比较

2.2 生存情况及影响因素 82例患者1、3和5年生存率分别为71%、52%和31%，中位生存时间38个月。动脉期富血供组生存期显著好于动脉期乏血供组（2=15.28，P＜0.01），见图1。肿瘤大小、淋巴结转移、血管侵犯、动脉期血供及CA19-9水平均是肿块型ICC根治患者预后的重要影响因素（均P＜0.05），见表2。由于两组AFP和CEA升高患者例数均很少，未纳入分析因素中。

图1 动脉期富血供组及动脉期乏血供组生存曲线

表2 影响肿块型ICC根治患者预后生存率因素分析 例

2.3 独立危险因素分析 淋巴结转移和动脉期乏血供是影响肿块型ICC根治患者预后的独立危险因素（均P＜0.05）。见表3。

表3 影响肿块型ICC根治患者预后生存多因素分析结果

3 讨论

ICC是一种恶性程度很高的肝脏原发恶性肿瘤，即使手术切除，5年生存率也仅为25%～40%，预后远较肝细胞癌差[4]。本研究患者男女比例约2∶1，平均年龄58岁，总体l、3和5年生存率分别为71%、52%和31%，与相关文献报道一致。

本研究结果显示，与动脉期乏血供组比较，动脉期富血供组肿瘤直径更小，CA19-9升高比例更低（均P＜0.05）。研究认为[4]，肿瘤＞5 cm是影响ICC患者手术后总生存率的独立危险因素。Mavros等[5]进行Meta分析后认为，肿瘤大小与患者预后呈高度正相关。在AJCC第8版中将肿瘤大小进行了T1a和T1b的区分，同时编者应用国际癌症中心ICC患者数据进行了验证，发现符合AJCC第8版ICC分期中Tla、Tlb及T2期患者总生存率差异有统计学意义（P＜0.01）[2]。另外CA19-9水平升高也是影响预后的危险因素之一[6]。国内大样本研究更认为CA19-9是ICC影响患者生存的独立危险因素[4]。本研究也认为CA19-9＞200 U/ml是肿块型ICC根治术患者总生存期的重要影响因素。

本研究结果显示，动脉期富血供肿块型ICC患者有更高慢性乙型病毒性肝炎患病率和更低淋巴结转移率，差异均无统计学意义（均P＞0.05），可能是数据样本不够多有关系。因此HBsAg阳性可能给部分肿块型ICC患者预后带来影响是正面的。本研究中淋巴结阳性患者5年生存率仅为8%，是影响患者预后的独立危险因素，符合目前众多文献研究结果[4-8]。但是常规淋巴结清扫对于ICC患者预后影响仍有争议[9-10]，笔者认为还是要进行淋巴结清扫，无论是否对预后有影响，至少可根据淋巴结转移情况判断预后和指导后续治疗，这与Bagante等[11]意见一致。

本研究结果认为，肿瘤大小、淋巴结转移、血管侵犯、动脉期血供和CA19-9是肿块型ICC术后患者预后的重要影响因素（均P＜0.05）。虽然多因素分析提示血管侵犯不是独立危险因素（P=0.087），和部分文献报道有不一致[4,8]。可能原因是数据样本偏少，回顾性研究存在一定选择偏倚有关。多因素分析显示动脉期血供和淋巴结转移均是独立危险因素，与Min等[3]研究结果一致。

综上所述，动脉期血供是肿块型ICC根治手术患者预后的独立危险因素，作为一项术前影像学指标，对评估肿块型ICC患者预后有重要参考价值。