阿托伐他汀钙片治疗2型糖尿病大血管病变患者的肝脏安全性

孙明珠，赵 柳，权晓娟，章 琳，李秀丽

0 引言

我国糖尿病患者已达1.14亿，其中2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)约占93%～95%[1-2]。对于T2DM合并大血管病变的患者,不仅要控制血糖，还需控制血脂，所以应用调脂药物非常关键。但实际使用过程中，因担心他汀类药物的肝脏毒性，尤其是血浆转氨酶升高的患者，他汀类药物使用受限较多。目前认为，使用他汀类药物时肝毒性风险增高，可能增加肝脏脂肪沉积，但血浆转氨酶、肝脏脂肪变性和组织学结果三者并不存在正相关[3-5]。目前，国内外大规模临床试验证实，阿托伐他汀钙片不仅具有抗动脉粥样硬化斑块作用，还具有抗氧化、抗炎等作用[6-8]。阿托伐他汀钙片主要经过肝脏发挥作用，因此，对于T2DM大血管病变患者，阿托伐他汀钙片的肝脏安全性至关重要。本研究针对我院经颈部动脉超声或双下肢动脉超声证实为T2DM大血管病变患者服用阿托伐他汀钙片治疗的肝脏安全性进行观察分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料和分组 选择2019年1-11月在我科就诊的112例T2DM大血管病变患者为研究对象。纳入标准：①年龄18～80岁。②符合WHO糖尿病专家委员会1999年制定的2型糖尿病诊断标准，糖化血红蛋白(HbA1c%)为7.0%～9.5%。空腹血脂均符合以下标准中的1项以上：总胆固醇(TC)高于4.14 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)高于2.59 mmol/L；经颈部动脉超声或双下肢动脉超声证实为T2DM大血管病变。③自愿签署知情同意书。排除标准：①2型糖尿病急性严重并发症、1型糖尿病及特殊型糖尿病者；②病毒性、自身免疫性、药物性肝炎，肝豆状核变性，全胃肠外营养者；③对阿托伐他汀钙片过敏者；④嗜酒者(日饮酒量：男性>70 g，女性>40 g)；⑤合并恶性肿瘤、心脑血管疾病、严重肺肝肾功能不全者；⑥妊娠、哺乳期妇女；⑦依从性差，有精神障碍无法配合者；⑧已使用降脂药物、胰岛素治疗者。入组前所有患者均病情平稳，2个月内未使用降脂药物。根据患者入组时是否接受阿托伐他汀钙片治疗，分为干预组和对照组，每组56例，两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

本研究获得西安交通大学第二附属医院伦理审查委员会的批准，每位患者在参与前均已签署书面知情同意书。

1.2 研究设计 所有受试者既往糖尿病饮食运动及降糖方案均保持不变，给予口服阿托伐他汀钙片20 mg，每晚1次，共3个月。治疗前及治疗后采集其清晨空腹静脉血，检测如下指标：①血糖水平：空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPBG)、HbA1c%水平，其中FBG和2hPBG采用日立7600型自动生化分析仪进行测定，HbA1c%使用高效液相色谱分析法进行测定；②血脂水平：使用日立7600型自动生化分析仪测定TC、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、LDL-C水平；③肝脏功能：使用日立7600型自动生化分析仪测定丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平；④胰岛素抵抗水平：包括空腹胰岛素(FINS)及C肽水平，使用免疫发光法测定，根据FBG及FINS值计算胰岛素抵抗(Homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR) 指数，即HOMA-IR=FBG×FINS/22.5；⑤不良反应：包括低血糖、腹胀、头痛、皮疹等。采用PHILIPS IU22超声仪进行颈部动脉超声或双下肢动脉超声检查。

1.3 测量体脂百分比 采用美国的GE内脏脂肪分布计算机断层扫描分析仪测定体脂百分比。使用Siemens TIM-Trio 3.0-T磁共振成像全身扫描仪(Siemens healthcare，Erlanger，Germany)进行肝脏局部1H-MRS。

2 结果

2.1 两组患者入组时基线特征比较 两组患者一般资料见表1。干预组和对照组之间的年龄、性别比例和体重指数(BMI) 比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组肝功血浆ALT、AST浓度水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组血脂TC、TG、LDL-C、HDL-C、体脂百分比以及肝脏脂肪百分比比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组血糖FBG、2hPBG、HbA1c%、FINS、C肽水平以及HOMA-IR指数水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组患者基线临床特征

2.2 治疗前后两组患者肝功能指标比较 治疗后，干预组ALT、AST水平及肝脏脂肪含量显著降低(P<0.05)。对照组患者治疗前后ALT、AST水平以及肝脏脂肪含量比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗3个月前后的肝功能比较

2.3 治疗前后两组患者血脂、血糖水平比较 治疗后，干预组患者TC、LDL-C、TG水平显著降低，

差异有统计学意义(P<0.01)；干预组患者HDL-C水平略有降低，但差异无统计学意义(P>0.05)。另外，干预组治疗后FBG、2hPBG、HbA1c%以及HOMA-IR水平均较治疗前显著下降(P<0.05)。治疗前后两组患者BMI、FINS和空腹C肽差异无统计学意义(P>0.05)；治疗前后对照组患者血脂、血糖水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4 治疗前后两组血脂水平比较 治疗前，两组患者TG、HDL-C水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者TG、TC、LDL-C水平较治疗前显著降低，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)；HDL-C水平较治疗前略有降低，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗3个月前后血脂、血糖水平比较

2.5 两组不良反应比较 治疗期间，对照组出现低血糖5例、腹胀2例、头痛2例、皮疹3例，不良反应发生率为13.33%(12/90)；干预组出现低血糖6例、腹胀5例、头痛1例、皮疹3例，不良反应发生率为16.67%(15/90)，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P=0.51)，两组不良反应均未影响治疗。

3 讨论

目前，有研究显示，阿托伐他汀钙片对T2DM合并心脑血管疾病的预防及治疗有重要作用[9-10]。既往研究显示，阿托伐他汀钙片除具有调脂作用之外，还通过多种信号通路抑制炎症以及降低心血管意外事件的发生[11-13]，例如阿托伐他汀钙片可降低C反应蛋白等炎症因子的水平[14-16]，对内皮细胞具有保护作用，改善内皮功能。

本研究结果显示，治疗后，干预组的血浆ALT和AST水平均低于对照组，提示阿托伐他汀钙片可较好地改善T2DM大血管病变患者的肝脏安全性。本研究结果进一步显示，治疗后干预组患者FBG、2hPBG、HbA1c%、TC、LDL-C水平均低于对照组，提示阿托伐他汀钙片更有助于改善T2DM大血管病变患者的血糖、血脂水平。另外，本研究结果显示，治疗后干预组HOMA-IR降低，且低于对照组，提示阿托伐他汀钙片能使患者的胰岛素抵抗水平下降。同时，本研究结果显示，两组低血糖等不良反应的发生率比较差异无统计学意义。综上，阿托伐他汀钙片治疗T2DM大血管病变患者的肝脏安全性较好，并且能改善患者血脂水平，缓解胰岛素抵抗，而不会提高低血糖等不良反应的发生风险。

长期应用阿托伐他汀钙片的主要不良反应为肝功能损害，本研究中在用药期间未出现转氨酶、肌酶升高和肌痛，说明阿托伐他汀钙片具有良好的安全性。最新的NCEP ATP Ⅲ补充说明指出，对明确有心血管疾病的T2DM患者，应更加积极降低LDL-C，并建议将LDL-C降至70 mg/dl，而我国指南则建议降至80 mg/dl[17-18]。本研究显示，每晚顿服20 mg阿托伐他汀钙片长期维持对降低TC、LDL-C的效果良好。既往研究发现，对合并高脂血症的T2DM患者，依据LDL-C水平制定阿托伐他汀钙片的治疗方案，在达到降脂的目标和改善内皮功能上是安全有效的[19-20]。总之，T2DM患者罹患心脑血管疾病的风险远远高于一般人群，对这类患者应当更积极地进行早期调脂干预，其肝脏安全性良好，从长远来看患者是从中获益的。

综上所述，阿托伐他汀钙片具有良好的肝脏安全性，并且可以更有效地控制T2DM大血管病变患者的血脂水平、减轻胰岛素抵抗、有助于血糖控制、不增加不良反应的发生。但是本研究样本量有限，观察时间较短(3个月)，对其远期疗效及安全性的考察还需进一步研究。