早期食管癌的内镜下诊治进展

纪晨光(综述)，刘 丽，冯志杰(审校)

(河北医科大学第二医院消化内科，河北 石家庄 050000)

食管癌是临床上常见的恶性肿瘤，其发病率和病死率在全球均位居前列。我国是食管癌的高发国家之一，严重影响人民的健康和生活质量[1]。目前,绝大多数食管癌患者确诊时已是进展期,需外科手术或者放化疗，患者痛苦大、生活质量低。早期食管癌是指局限于黏膜层的食管浸润性癌，无论有无区域淋巴结转移。因早期食管癌的淋巴结转移率较低，内镜下切除可以完全治愈,取得与外科手术相当的疗效,具有创伤小、痛苦少、恢复快的优势[2]。因此，如何早期发现、早期诊断和早期治疗食管癌，是目前临床工作的热点，通过食管癌的早诊早治，可降低病死率并提高生存率，提高生活质量，改善食管癌患者预后、节约国家医疗资源、减轻家庭和社会负担。

1 早期食管癌的诊断

1.1白光内镜 早期食管癌在普通白光下主要有四种表现：一是色泽的改变(图1A)，黏膜出现发红或者发白，提示该处可能为炎症或者早期食管癌，需提高警惕。二是树枝状血管网中断(图1B)，食管黏膜表面可以看到连续及规则分布的树枝状血管，如果发现树枝状血管中断，应警惕该处可能存在早期病变。以上两种表现在内镜下不容易被发现，漏诊率高，内镜检查时需要特别仔细观察。三是异常角化(图1C)，食管发现异常角化时，早期食管癌的可能性非常大，需进一步进行染色、活组织检查除外早期病变。四是形态的改变(图1D)，如隆起或凹陷性病变，早期食管癌出现形态改变时，内镜检查时容易被发现，漏诊率较低。

图1 早期食管癌内镜下表现

1.2色素内镜 常用的方法有碘染色法、甲苯胺蓝染色法、甲苯胺蓝-卢戈液双重染色法。其中碘染色是发现早期食管癌最常用、最简单有效的一种辅助检查。碘染色的原理是鳞状上皮细胞中富含糖原，糖原与碘接触后发生反应，呈棕褐色。食管发生炎症或者早期癌变时, 细胞内的糖原含量减少甚至消失，喷洒碘液后黏膜不着色或呈淡染(图2)。根据碘染后颜色深浅将碘染色在内镜下的表现分为4个等级：1级为浓染区，比正常食管黏膜染色深，多见于糖原棘皮症；2级为正常黏膜，呈棕褐色；3级为淡染区，多见于炎症或低级别上皮内瘤变；4级为不染区，多见于高级别上皮内瘤变或早期食管癌。只要细胞内的糖原含量减少，碘染色时就会发生颜色深浅的改变，即碘染色的敏感性非常高，由于炎症时，细胞内的糖原也明显减少，碘染色后出现不染或者淡染，并不都是高级别上皮内瘤变或早期食管癌，所以碘染色的特异性很差。碘染色后2～3 min不染区出现粉色征，则提示该处高级别上皮内瘤变或早期食管癌的可能性极大，粉色征的敏感度及特异度非常高。有研究证明粉色征的原理可能是高级别上皮内瘤变部位的角质层变薄，该处细胞内的碘排出时间早于正常或者炎症部位，故能够较早的恢复原来黏膜的颜色而呈现粉红色[3]，也间接说明该处存在早期食管癌的可能。

图2 碘染色后不染区

1.3电子染色 随着科技的发展，电子染色内镜越来越普及，目前最常用的电子染色技术是窄带成像技术(narrow band imaging,NBI)，该技术是将红光滤掉，应用415 nm的蓝光和540 nm的绿光观察黏膜，与色素内镜相比，电子染色内镜可以随时切换，并且对黏膜无任何刺激。在NBI模式下，正常食管黏膜呈现绿色，而早期食管病变会呈现棕色背景。有研究表明出现棕色背景的原理可能是病变处的黏膜层及角质层变薄，照射到黏膜下层的光线增多，反射到眼睛的光线减少，从而呈现较暗的棕色背景[4]。在NBI联合放大内镜下，可以清晰的观察食管上皮乳头内毛细血管袢(intrapapillary capillary loops，IPCL)，根据IPCL的形态变化，可以判断病变的性质，目前IPCL主要的分型有井上分型、有马分型及AB分型，最经典的分型是井上分型[5]，将IPCL的形态分为五型，Type Ⅰ为正常食管的IPCL,Type Ⅱ/Ⅲ为炎症或者低级别上皮内瘤变，Type Ⅳ/Ⅴ多为高级别上皮内瘤变或早期食管癌,对病变进行靶向活检具有指导意义和临床实用价值。

1.4其他方法 目前一种新型的消化内镜-共聚焦激光显微内镜(confocal laser endomicroscopy，CLE)已经应用于临床，CLE可以在内镜检查的同时直接观察到组织细胞学形态，并提供无创组织病理学诊断，实现即时“光学活组织检查”的目的。研究表明CLE能够有效诊断早期食管癌并判断其浸润深度[6]。但是由于共聚焦内镜成本高昂，目前尚未普及。另外，人工智能在消化道早癌中的应用越来越广泛[7]，国内外对这方面的研究也如火如荼。Hong等[8]利用人工智能模型判断巴雷特食管癌变，其总体准确率达80.77%，而对于明确为癌前病变的肠上皮化生型巴雷特食管的识别率达100%，这为内镜医师早期临床诊治提供了有力的依据。Horie等[9]建立的人工智能模型对1 118张测试图像进行了分析，并准确地检测出98%的食管癌病例，其中包括7个小于10 mm的病灶。Kumagai等[10]建立的人工智能系统在诊断食管鳞状细胞癌方面，其敏感度与特异度均超过90%。因此，借助人工智能技术，将权威专家的知识和经验更好地惠及大众，可有效地提高当前内镜经验欠缺地区的食管早癌诊疗水平。

2 浸润深度判断

局限于黏膜上皮层及固有层的早期食管癌是内镜下治疗的绝对适应证，而浸润深度达到黏膜肌层或黏膜下层，淋巴结转移率明显增加，所以需要对早期食管癌浸润深度的进行仔细评估，对治疗方式的选择、患者的预后、术后生活质量均至关重要。

2.1白光内镜 在白光内镜下，发现早期病变后，通过吸气注气观察黏膜的柔软程度，是否僵硬。如果黏膜非常柔软，说明病变的浸润深度较浅，一般局限于黏膜上皮层或固有层，如果发现黏膜有僵硬的感觉，说明病变的浸润深度达到或者超过黏膜肌层。张志宏等[11]通过比较白光内镜、NBI联合放大内镜及超声内镜判断早期食管癌浸润深度的准确性，认为白光内镜在判断早期食管癌浸润深度方面仍有较大临床价值。

2.2色素内镜 主要是在碘染色后观察病变部位有无席纹征，碘染色后，食管黏膜受到碘的刺激，会出现明显的席纹征，即环型收缩环，如果病变部位可观察到席纹征，说明病变多局限于黏膜上皮层或固有层，如果病变部位的席纹征消失，表面病变可能侵及黏膜肌层或黏膜下层。

2.3电子染色内镜 在NBI联合放大内镜下观察早期食管癌的IPCL形态，根据井上分型，Type Ⅳ/Ⅴ多为高级别上皮内瘤变或早期食管癌，Type Ⅴ型又分为Ⅴ1、Ⅴ2、Ⅴ3、Ⅴn型。Type Ⅳ、Ⅴ1和Ⅴ2型的病变多局限在黏膜上皮层或固有层，Type Ⅴ2和Ⅴ3型的病变多侵及黏膜肌层或黏膜下浅层，而Type Ⅴn型的病变多侵及黏膜下深层。根据日本食管协会AB分型[12]，主要分为两部分，一是微血管的形态，主要分为A型，血管轻度异常，主要为炎症；B型，血管高度异常，其中B1型血管扩张，蛇形，口径不一，形状不均，血管直径20～30 μm，环状结构存在，环的起点和终点在一个点上交汇；病变多局限在黏膜上皮层或固有层；B2型血管分支不规则状，微血管的环状结构少见，或者环的起点和终点分开，不在一点交汇，病变多侵及黏膜肌层或黏膜下浅层；B3型微血管明显扩大，管径直径3倍于B2型，或直径>60 μm,病变多侵及黏膜下深层。二是无血管区，无血管区<0.5 mm提示病变局限在黏膜上皮或固有层，无血管区在0.5～3 mm之间，提示病变多侵及黏膜肌层或黏膜下浅层，如果无血管区>3 mm，病变往往侵及黏膜下深层。张志宏等[11]认为在判断浸润深度方面，NBI放大内镜较白光内镜更有优势，其中AB分型较井上分型具有一定的优势。

2.4超声内镜 超声内镜可以清楚的显示黏膜的层次，理论上可以显示早期食管癌浸润的深度。但是许多研究均发现对于早期食管病变，超声内镜并不能准确的反应病变所累及的层次。张志宏等[11]通过比较白光内镜、NBI联合放大内镜及超声内镜对判断早期食管癌浸润深度的准确性，认为超声内镜在判断黏膜及黏膜下各层浸润时的准确性不尽如人意，过度判断率高。Pech等[13]对179例早期食管癌患者在内镜切除术前应用超声内镜进行T分期，与术后病理T分期相比较，认为超声内镜在早期食管癌的T分期中的表现并不尽如人意。

2.5光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT) OCT是一种用于消化道疾病诊断的新型成像技术，其通过内镜活组织检查孔道置入探头所发出的近红外光为介质，可对消化道壁各层进行实时显示。向京元等[14]通过前瞻性研究表明，在评估早期食管癌浸润深度的准确性方面，OCT与NBI联合放大内镜相当。

3 内镜下治疗

目前，早期食管癌的内镜下治疗主要有两种方式，一是非切除治疗，该方法的缺点是无法获取标本进行病理学检查；二是切除治疗，将病变黏膜分片或者整块切除，可获取标本进行病理学检查，评估病变性质及浸润深度，目前临床上多以内镜下切除治疗为主。

3.1内镜下非切除治疗 主要包括射频消融、氩离子凝固术(argonplasmacoagulation，APC)、光动力疗法、激光疗法、热探头治疗、冷冻治疗等，都是毁损性治疗，不能够获得标本，所以目前对于低级别上皮内瘤变多采用非切除治疗。例如，有研究纳入160例癌前病变患者经APC治疗后5年癌变率为3.1%(5/160)。11例早期食管癌患者经APC治疗后的5年治愈率仅为27.3%(3/11),5年复发率高达54.5%(6/11)[15]。因此APC治疗癌前病变效果较好,但对早期食管癌的治愈率明显低于食管切除的治愈率。早期食管癌的非切除治疗目前临床应用较少，多应用于癌前病变。

3.2内镜下切除治疗 主要包括内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection,EMR)、内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)，EMR主要适用于较小的病灶，一般病灶直径不超过2 cm，对于较大的病灶，EMR不能一次性切除，分次切除则不能够获得整块标本。而ESD主要适用于较大的病灶，可以将病灶一次性切除从而获得整块标本。EMR操作简单，并发症少，ESD的操作难度较大，并发症多，需要更稳定的控镜能力。有研究表明在早期食管癌的治疗上，ESD优于EMR，因为它的整块切除率和根治性切除率显着高于EMR，而局部复发率则明显低于EMR[16]。随着ESD在国内的普及，能够开展ESD的医院越来越多，目前，ESD已经成为早期食管癌最主要的治疗方法。日本食管癌的诊疗指南里指出食管癌浸润至上皮层/固有层是ESD的绝对适应证，浸润至黏膜肌层/黏膜下浅层的淋巴结转移率增加，是ESD的相对适应证，而浸润深度超过黏膜下浅层是禁忌证，对于浸润至上皮层/固有层的患者，应行内镜下切除，术后不需要追加治疗，对于浸润至黏膜肌层/黏膜下浅层的患者，在内镜下治疗后应考虑追加进一步治疗(手术或放化疗)[17]。很多研究对比了ESD和外科手术在早期食管癌治疗中的效果，认为ESD与外科手术在早期食管癌治疗中的疗效相当。例如，在一项回顾性研究中，纳入了ESD或食管切除术治疗浸润至固有层/黏膜肌层或黏膜下层的早期食管癌患者发现接受ESD治疗的患者在中位随访时间为21个月后出现围手术期不良事件或疾病特异性病死率的比例较低，接受ESD治疗的T1a或T1b食管鳞癌患者的总体生存率或癌症复发或转移与食管癌切除术相比没有差异[18]。但是也有研究表明对于T1b期的早期食管癌，由于淋巴结转移率增加，应该行外科手术治疗[19]。还有研究显示，对于T1b的患者，ESD术联合放化疗与外科手术相比，患者2年的无病生存率无明显差别，但ESD术联合放化疗患者的生活质量更高[20]。

4 并发症处理

内镜下切除治疗的并发症主要有出血、穿孔、发热、术后狭窄等，目前内镜下非切除治疗在国内开展的较少，而ESD是国内早期食管癌的最主要的治疗绝大多数，故主要阐述ESD的并发症。

4.1出血 出血是ESD最常见的并发症，包括术中及术后出血，术中出血很常见，可以直接应用电凝的方式止血，对于较粗的血管，可以应用电止血钳夹闭血管，应用柔和电凝的模式止血，也可以应用APC或止血夹等方式止血。ESD术中最主要的是要预防出血，在出血之前，提前处理血管，以保持视野清晰，也避免了术中和术后出血。

4.2穿孔 食管壁很薄，在ESD过程中，很容易损伤固有肌层而发生穿孔。出现小的穿孔，一般应用钛夹夹闭，术后留置鼻胃管减压。所以，ESD术中应时刻注意勿损伤肌层，这就要求在ESD术中保持清晰的视野。同时，操作者要有很强的控镜能力，操作时刀的走向要向远离肌层的方向，避免损伤肌层。如果较大的穿孔，内镜下无法处理，要及时行外科手术。

4.3狭窄 ESD术后食管狭窄的发生与性别、年龄无关，而病变大小、浸润深度、黏膜缺损率、纵向长度对狭窄程度有较大影响。黏膜缺损超过食管周长的四分之三或肿瘤浸润深度超过食管黏膜固有层是术后狭窄的独立危险因素[21]。术后食管狭窄的机制尚未完全阐明，但大量研究证明ESD后导致食管狭窄的主要原因是黏膜缺损愈合过程中黏膜下层和固有肌层纤维化形成，导致食管壁弹性和移动度降低[22]。到目前为止，已有许多方法被应用于预防食管狭窄，如激素、内镜扩张、内镜支架置入、组织工程、聚乙醇酸片和羧甲基纤维素片等[23-25]，每种方法都有自己的优点和局限性。在这些策略中，类固醇预防，特别是在局部注射方面，是目前预防食管ESD后狭窄最常用和最有效的策略。就内镜预防策略而言，这种预防措施优于通过使用探条扩张和支架置入术进行治疗。组织工程技术也显示出良好的疗效。此外，食管黏膜移植、胃黏膜移植、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素膜、自助式充气球囊等新技术由于具有良好的组织相容性和耐受性，为预防食管狭窄打开了新的大门。无论如何，随着内镜技术的进步和对食管ESD后狭窄研究的深入，毫不犹豫地相信，更有效、更安全的策略将会到来，食管ESD后狭窄问题最终会得到解决。

5 总 结

综上所述，早期食管癌的早诊早治任重道远，需要不断的提高早期发现、早期诊断的能力，早期治疗才能得以实现。随着内镜设备的不断更新和普及，早期的食管癌的诊断手段和能力会随之提高。同样，随着治疗方法和理念的普及和提高，早期食管癌的患者的治愈率和生活质量也会越来越高。所有这些都需要内镜及临床医师共同努力，在早期食管的诊治方面坚持不懈的研究和探索。