2型糖尿病相关射血分数保留性心力衰竭的研究进展

李畅综述 栾天竹审校

近些年，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的发病率持续上升，据国际糖尿病联合会预测，到2045年，全球将有6.93亿成年人患有糖尿病(DM)[1]，T2DM占大部分，DM是目前临床常见的心力衰竭病因之一。射血分数保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)是一类异质性较大的综合征，有多种临床表型，将患者分类为表型同质亚群可以促进更好的个体化治疗与管理。30%～40%的HFpEF患者合并DM，但临床对这一人群的特征和临床结局了解并不充分。大量的临床和流行病学数据表明二者之间有着密切的联系，现针对在T2DM背景下驱动的HFpEF进行综述。

1 2型糖尿病相关HFpEF的病理生理机制

在Paulus描述的HFpEF中强调了糖尿病HFpEF患者由于其共病负担和某种独特的病理生理学而处于特别高的风险中[2]，但其确切的作用机制仍存在争议，可能有以下病理生理机制。

1.1 代谢改变 胰岛素抵抗和高血糖是T2DM的中心代谢改变。胰岛素抵抗会促进游离脂肪酸(FFA)的释放，糖尿病患者的心脏表现出代谢不活跃，利用葡萄糖作为能量底物的能力下降，心肌细胞会降低葡萄糖转运蛋白的表达和对葡萄糖的摄取，促进心肌细胞对FFA的利用，这可产生神经酰胺等有毒的脂质中间体、增加活性氧种类，导致线粒体功能障碍、氧化应激和细胞凋亡[3]，形成心室重构。由于心肌细胞抑制葡萄糖的摄取，并迫使心脏仅依靠FFA氧化来维持正常的ATP水平，但是FFA氧化生成ATP所需的氧气要比从葡萄糖代谢中获取的氧气多约50%，在心力衰竭患者交感神经激活的情况下，增加的氧气需求则会进一步增加新陈代谢的需求，因此，心脏虽富含底物FFA，但ATP生成仍不能满足需求，形成恶性循环，而能量产生不足，首先影响到心脏的舒张功能。

持续的高血糖会增加间质蛋白的糖基化，糖基化反应形成的Amadori产物与蛋白质的氨基共价结合，形成蛋白质内交联并产生晚期糖基化终产物(AGEs)沉积，由此产生的胶原分子交联反过来又导致心肌纤维化的增加，进而增加左心室心肌的硬度，降低心脏的顺应性。在T2DM小鼠模型中，AGEs阻断剂可防止心脏舒张功能障碍的发生，减弱心肌胶原纤维的表达。另外，T2DM患者的高血糖环境引起钠—葡萄糖协同转运蛋白2表达上调，导致近端肾小管的钠吸收增加、降低利尿剂的反应性，造成体液潴留、容量负荷过载，使心脏前负荷增加。在GWTG-HF研究中，HFpEF和DM患者机械通气和透析/超滤的频率较高，肾功能较差，这可能提示容量负荷过重较严重[4]。

1.2 心肌纤维化 心肌纤维化会逐渐形成心肌肥厚、心肌硬度增加、心室舒张功能障碍，引起HFpEF。Kanagala等[5]对HFpEF受试者进行心脏磁共振检查发现，局灶性和弥漫性心肌纤维化均比相同性别和年龄的对照组受试者更为普遍。

1.2.1 肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)的激活：RAAS的激活是心肌纤维化形成的重要病理机制。以往研究发现，高血糖会引起全身性RAAS的活化，T2DM患者心脏局部RAAS活性增加，导致心脏成纤维细胞的促纤维化程序激活，同时促进心肌细胞的功能异常。RAAS的激活还通过mTOR S6K1信号转导途径诱导全身和心脏胰岛素抵抗[6]，而胰岛素抵抗又会反作用于RAAS；同时心肌中增强的血管紧张素受体-1和盐皮质激素受体信号增强了炎性反应，包括白细胞黏附、细胞因子表达和巨噬细胞浸润的增加[7]。实际上，血管紧张素Ⅱ和醛固酮均通过增加NADPH氧化酶活性直接促使氧化应激。这些异常进一步诱导促纤维化信号通路的激活，导致心脏纤维化、舒张功能障碍和心力衰竭。

1.2.2 转化生长因子-β(TGF-β)及其信号通路增加：TGF-β作为一种多效性介质，是纤维化相关信号通路的关键调节因子。高血糖可增加TGF-β基因的转录，因此导致TGF-β水平和下游信号传导(Smad依赖性和Smad非依赖性)的增加[8]。TGF-β可激活成纤维细胞并促进细胞外基质的产生，活化的TGF-β/Smad信号通路促进心脏成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，促进胶原纤维的过度沉积[9]，抑制TGF-β1/Smad信号通路可显著减轻心肌肥大和纤维化[10]。在T2DM小鼠模型中，Smad蛋白家族中Smad3的整体缺失可减少心脏纤维化并改善心肌顺应性[11]。

1.2.3 microRNAs(miRNA)的变化：在T2DM小鼠的心肌模型中，发现多个miRNA参与纤维化的发生发展，在心肌纤维化中起着关键作用[12]。实验发现[13]，miR-21通过激活TGF-β/Smad通路成为心脏成纤维细胞活化的重要介质，并且在动物模型中过表达会诱导纤维化，减少miR-21的转录可减轻压力超负荷引起的纤维化并减轻心功能障碍。在T2DM小鼠模型中，敲除miR-451可减轻心肌纤维化并改善了心脏功能[14]。其他miRNA的变化在心肌纤维化中也起着重要作用，上调miR-29、miR-30、miR-133、miR-203抑制心肌纤维化[15-17]，上调miR-208a、下调miR-155促进心肌纤维化[18-19]。

1.3 内皮功能损伤和冠状动脉微血管障碍 一氧化氮(NO)是哺乳动物细胞中一种重要的信号分子，其NO—可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)—环鸟苷酸(cGMP)通路参与调控内皮细胞松弛等生理过程。在T2DM患者中，活化的内皮细胞通过一氧化氮合酶(eNOS)解耦联而降低NO水平。研究发现，在HFpEF患者左心室心肌中发现NO依赖性信号传导减少，同时观察到微血管炎性内皮细胞激活、高氧化应激、eNOS解耦联和cGMP-PKG信号传导受损[20]；此外，内皮细胞向心肌细胞发出的NO依赖信号传导减少可能导致HFpEF患者心肌细胞高度僵硬，还需要进一步的研究来证实。

在胰岛素抵抗情况下，心外膜组织中脂肪扩张，导致巨噬细胞浸润的旁分泌增加和促炎细胞因子的释放，高糖环境下可刺激肿瘤坏死因子-α、白介素-6等炎性细胞因子的释放和炎性反应的加剧，诱导全身慢性低度炎性反应[21]。慢性炎性反应可能造成血管内皮细胞功能损伤或紊乱，导致冠状动脉微血管舒缩异常、侧支循环生成受阻和毛细血管密度降低，氧气输送减少，介导心室重构和肥厚，增加HFpEF患者心室硬度，冠状动脉微血管密度的降低亦可能通过应激损害氧的输送，限制左心室的舒张功能储备而导致心肌舒张功能障碍。

2 糖尿病对HFpEF的影响及预后

DM是心血管疾病的一个高危因素，尽管如此，DM在心力衰竭患者中经常被忽视，值得注意的是，DM常伴有HFpEF和左心室舒张功能障碍[22-23]。来自HFpEF患者的几项大型临床试验数据已用于评估DM对预后的影响，与无DM的患者相比，合并DM的患者年龄更小、容量超负荷体征和症状更明显、生活质量更差、体质量指数更高、高血压及缺血性心脏病的发生率更高、肾功能更差，且有较高水平的内皮素-1、炎性标志物、C-反应蛋白、尿酸、纤维化标志物、半乳糖凝集素-3和Ⅰ型胶原的羧基末端肽[24-26]。DM与较高的全因死亡率、心血管疾病死亡率和非心血管疾病死亡率相关，在对已知的预后变量进行调整后，这些结果的高风险仍然存在，且在RELAX试验6个月研究期间，即便调整了年龄、NYHA等级和肾小球滤过率，DM仍是因心脏或肾脏疾病原因住院的重要预测指标(HR=4.08，95%CI1.60～10.36，P=0.003)[24-25]。另外，一项针对LVEF>50%心力衰竭患者的大型回顾性研究分析得出，DM与较长的住院时间和30 d全因再住院的可能性增加显著相关，DM相关的HFpEF院内及出院后发病率明显增加[27]。虽然各试验中HFpEF的定义标准存在差异，但依然能够反映出一个整体趋势，与射血分数降低性心力衰竭(HFrEF)相比，DM对HFpEF具有更高的心血管死亡风险、心力衰竭再入院率和更差的临床结果[26]。DM对HFpEF的预后有显著的不利影响。

3 2型糖尿病相关HFpEF的新型药物治疗研究进展

3.1 西药治疗 目前还没有关于2型糖尿病相关HFpEF明显有效的治疗方案。根据临床试验及实验研究结果显示，钠—葡萄糖共转蛋白2抑制剂、血管紧张素受体—脑啡肽酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂等新型药物可能成为这类患者的“靶点药物”。

3.1.1 钠—葡萄糖共转蛋白2抑制剂(SGLT2i)： 最初是作为抗高血糖药物开发的，主要作用是阻止葡萄糖和钠在肾近曲小管的再吸收，从而降低血糖水平，此外还具有广泛的生物学作用，包括抑制心脏炎性反应和纤维化、减少心外膜脂肪积累，以及拮抗钠潴留降低容量超负荷和改善肾小球功能的作用，使其能够干预HFpEF的主要病理生理紊乱。SGLT2i在T2DM小鼠实验模型中发挥了改善心室舒张功能和心肌纤维化等作用，且在大规模试验中已经发现可降低T2DM患者发生严重心力衰竭事件的风险，而这类患者可能更倾向于发展为HFpEF[28-31]。坎格列净降低了T2DM和高心血管风险患者心力衰竭事件的总体风险，对HFrEF和HFpEF事件的影响没有明显差别，并在3个月内改善T2DM患者的左心室舒张功能[32]，这可能为HFpEF患者带来一些希望，因为此前没有任何干预被证明对HFpEF患者具有明显的临床益处。此外，EMPEROR-Preserved试验正在进行，纳入5 750例伴或不伴DM的HFpEF患者，随机接受安慰剂或恩格列净，该项试验主要旨在评估恩格列净对HFpEF患者心血管死亡或因心力衰竭住院风险的影响，以确定该药是否能对HFpEF的病程产生有意义的影响，试验结果备受期待[33]。SGLT2i可能是T2DM患者预防HFpEF和改善HFpEF结局的一种有前途的策略[34]。

3.1.2 血管紧张素受体—脑啡肽酶抑制剂(ARNI)：其代表药物沙库巴曲缬沙坦，在PARAGON-HF试验最新结果表明，沙库巴曲缬沙坦使HFpEF(LVEF≥45%)患者NT-proBNP降低19%(P<0.001)，因HF事件住院后在高风险窗口内启动应用沙库巴曲缬沙坦，相较于缬沙坦有更大的相对和绝对益处[35-36]。另外，在最新公布的ISH2020高血压指南中指出，ARNI可替代ACEI或ARB用于高血压人群中HFpEF的治疗，体现出ARNI在治疗HFpEF中的优势。ARNI的应用亦可显著增强外周胰岛素敏感性[37]，目前尚未有关于ARNI用于HFpEF合并T2DM独立分组试验的报道，在未来研究中，T2DM可作为HFpEF的一个亚群来探索ARNI在其中的应用。

3.1.3 可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂：维拉西胍可增强NO-sGC-cGMP通路，不依赖于NO而直接激活sGC,以调节cGMP水平;同时还可与NO产生协同作用，是慢性心力衰竭治疗的新靶点，最新公布的VICTORORIA试验显示，其较安慰剂可显著降低心血管死亡及心力衰竭住院率[38]。在SOCRATES-PRESERVED临床试验中，为期12周的维拉西胍治疗改善了HFpEF患者的生活质量，但NT-proBNP和左心房容积未见明显改变[39]。维拉西胍对HFpEF患者的影响值得进一步研究，可能需要更高剂量、更长随访时间和更多终点纳入分析。

3.2 中医药治疗 郭衍楷等[40]认为中西药物联合治疗可能成为又一治疗策略，常规西药治疗基础上加载中药治疗，可降低HFpEF患者的NT-proBNP水平、增加6 min步行距离、提升临床疗效，但能否确切地改善患者远期预后仍需要更多的临床研究。

4 小结与展望

HFpEF的诊断至关重要，目前尚无明确的治疗方案，鉴于HFpEF的异质性，未来探索这种特定表型共患病是一种趋势。T2DM与HFpEF密切相关，理解二者的关系对于寻找新的治疗方式及对这类患者的临床管理有重大意义。迄今为止，T2DM相关HFpEF的病理生理机制尚未明确，随着对潜在病理生理机制的深入研究，针对靶点进行探索，为T2DM相关HFpEF患者提供一套更合理有效的治疗方案，以期提高患者生活质量，改善预后并降低住院率及病死率。