8-溴-6-甲基-2-(1-吡咯烷基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶 的合成及晶体结构

毛顺艺，高 婷，骆荣双，刘春江,柴慧芳*，赵春深*

（1. 贵州大学 药学院，贵州 贵阳 550025；2. 贵州省合成药物工程实验室，贵州 贵阳 550025； 3．贵州中医药大学 药学院，贵州 贵阳 550025)

咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物是一类重要的含氮稠杂环化合物[1]，因其特殊的生物活性并与吲哚、氮杂吲哚等结构上的类似性，已成为当前药物及材料研究的热点[2]。含咪唑并[1,2-a]吡啶结构的药物在抗病毒、抗炎、镇静催眠、抗溃疡以及其他方面都具有良好的作用[3-4]。如特异性磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂Olprinone[5]，抗焦虑及安眠药物Alpidem[6]、Saripidem[7]，抗溃疡Soraprazan[8]、Zolimidine[9]，治疗骨质疏松Minodronic acid[10]以及治疗艾滋病毒（HIV）感染的光学活性药物GSK812397[11]等。咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物还显示出激发态的分子内质子转移性质，这使其易于用于荧光传感器、激光染料和分子开关[12]。

本文设计了一条目标化合物的合成路线，见图1，以2-氨基-5-甲基吡啶为起始原料经溴代反应得到2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶（1），化合物1经环合反应得到8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯（2），化合物2经水解反应得到8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸（3），化合物3经酰胺化反应得到标题化合物8-溴-6-甲基-2-(1-吡咯烷基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶（4），总收率为32.82%，其结构经1H-NMR、MS和X-射线单晶衍射确证。

图1 目标化合物的合成路线

1 实验

1.1 试剂和仪器

试剂：N,N-二甲基甲酰胺，分析纯，上海化学试剂总厂；甲基叔丁基醚，分析纯，贵阳益大化学试剂公司；氢氧化钠，分析纯，上海博景化工有限公司；碳酸钾，分析纯，廊坊鹏彩精细化工有限公司；四氢吡咯，分析纯，贵阳天利和化工有限公司；浓盐酸，分析纯，劳尔吉实业有限公司；石油醚，贵阳天利和化工有限公司；乙酸乙酯，贵阳天利和化工有限公司；3-溴丙酮酸乙酯，分析纯，上海相辉医药科技有限公司；三乙胺，分析纯，贵阳益大化学试剂公司；PyBOP，分析纯，上海麦克林生化科技有限公司；无水乙醇，分析纯，贵阳益大化学试剂公司。

仪器：DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌器；DB30型电子天平（上海台衡仪器仪表有限公司）；Bruker Advance DMX 400 MHz型核磁共振仪（TMS为内标）；N1200型旋转蒸发仪（东京理化器械株式会社）；1100 LC/MS型质谱仪（美国Agilent公司）；Bruker APEX-II CCD 型 X-射线衍射仪。

1.2 标题化合物合成

1.2.1 2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶（1）的合成

在500 mL单口瓶中，将2-氨基-5-甲基吡啶20 g（184.9 mmol）溶于150 mL DMF，冰浴下加入NBS 32.92 g（185.0 mmol），0℃搅拌反应3 h，反应完毕。将反应混合物倒入150 mL冰水中，用甲基叔丁基醚（100 mL×4）萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到棕黄色固体30.98 g，收率89.56%；1H-NMR（400 MHz,DMSO-d6）δ 8.15（d,J＝1.1 Hz,1H），7.61（d,J＝1.1 Hz,1H），6.42（s,2H），2.22（s,3H）。

1.2.2 8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯（2）的合成

在100 mL单口瓶中，将2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶7 g（37.42 mmol）溶于50 mL无水乙醇中，加入3-溴丙酮酸乙酯9.12 g（47.77 mmol），82℃搅拌反应4 h，反应完毕，冷却，将反应液减压浓缩后得到棕红色固体，用少量丙酮打浆得到浅黄色固体6.62 g，收率66.74%；1H-NMR（400 MHz,DMSO-d6）δ 8.46（d,J＝1.5 Hz,1H），7.98（d,J＝1.5 Hz,1H），7.72（s,1H），4.19（q,J＝8.0 Hz,2H），2.50（s,3H），1.31 （t,J＝8.1 Hz,3H）；ESI-MS,m/z:281.3 [M+H]+。

1.2.3 8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸（3）的合成

在100 mL单口瓶中，将8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯10 g（37.16 mmol）溶于50 mL无水乙醇中，向反应液中加入1 mol/L的NaOH溶液15 mL，使反应液pH≈11，并将反应移至82℃下搅拌反应3 h，反应完毕，冷却，将反应液减压浓缩除去溶剂，用1 mol/L的稀盐酸5 mL调节pH≈3，析出固体，过滤，滤饼干燥得浅黄色固体7.03 g，收率74.23%；1H-NMR（400 MHz,DMSO-d6）δ 8.56（s,1H），8.44 （s,1H），7.68（s,1H），2.31（s,3H）；ESI-MS,m/z:253.7[M+H]+。 1.2.4 8-溴-6-甲基-2-(1-吡咯烷基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶（4）的合成

在100 mL单口瓶中，将8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸7 g（27.44 mmol），在室温下加入50 mL DMF，使其充分溶解后，依次加入四氢吡咯4.30 g（60.46 mmol），三乙胺5.56 g（54.95 mmol）和PyBOP 17.14 g（32.94 mmol）。反应液室温搅拌1 h。反应完毕，析出固体，过滤，滤饼干燥得到白色固体6.25 g，产率73.97%;1H-NMR（400 MHz,DMSO-d6）δ 8.42（s,1H），8.41（s,1H），7.61（s,1H），4.04（t,J＝6.6 Hz,2H），3.53（t,J＝6.8 Hz,2H），2.31（s,3H），1.97～1.92（m,2H），1.88～1.82（m,2H）；ESI-MS,m/z:306.9[M+H]+。

1.3 单晶培养

称取干燥的化合物（4）0.5 g，加入适量丙酮，充分溶解，滤除不溶物，置于干净试管中，自然挥发三天得无色透明的块状晶体a。

1.4 晶体结构测定

将单晶a（0.15 mm×0.08 mm×0.05 mm）置于衍射仪上，用经石墨单色化的Mo-Kα射线（λ＝0.710 73 Å），于150.0 K以ω/2θ扫描方式收集，扫描范围为4.738º≤2θ≤52.886º，-7≤h≤7，-10≤k≤10，-14≤l≤14，共收集衍射点7095个，其中独立衍射点2512个（Rint＝0.030 1）。使用Olex2[13]和本征相的ShelXT[14]结构解决方案程序对结构进行求解，并使用ShelXL改进包对其进行精修。a的CCDC号为2039002。

2 结果与讨论

2.1 标题化合物的合成

如图1，化合物3与四氢吡咯酰胺化得到标题化合物8-溴-6-甲基-2-(1-吡咯烷基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶（4），目前该化合物的合成尚未有文献报道，为提高产率，分别对缩合剂和缚酸剂的投料比进行单因素考察。

2.2.1 缩合剂PyBOP的摩尔量对化合物4产率的影响

保持反应温度、反应时间、反应溶剂和缚酸剂投料比不变，对缩合剂PyBOP投料量进行单一变量考察对反应收率的影响。结果如表1。

表1 缩合剂PyBOP摩尔比对化合物4产率的影响

由表可见，随着化合物3与缩合剂PyBOP的配比增加时，产品收率逐渐增加，当化合物3与缩合剂PyBOP的配比增加到1.0∶1.2时，产品收率达到最高接近73.97%，继续增加投料量，产率变化不大，从节约成本的情况考虑，选择化合物3与缩合剂PyBOP的摩尔比为1.0∶1.2时反应效果最好，为最佳的工艺条件。

2.1.2 缚酸剂的摩尔量对化合物4产率的影响

保持反应温度、反应时间、反应溶剂和缩合剂投料比不变，对缚酸剂三乙胺投料量进行单一变量考察对化合物4产率的影响，结果如表2。

表2 缚酸剂三乙胺的摩尔比对化合物4产率的影响

由表可见，随着化合物3与缚酸剂三乙胺的配比增加，产品收率逐渐增高，当化合物3与缚酸剂三乙胺的配比增加到1.0∶2.0时，产品收率达到最高接近73.8%，继续增加投料量，产率变化不大，从节约成本的情况考虑，选择化合物3与缚酸剂三乙胺的配比达1.0∶2.0时反应结果最好，确定其为最佳工艺。

2.2 晶体结构

a的晶体结构见图2，a的晶体学数据见表3，a的部分键长和键角数据见表4，a的晶体分数原子坐标和各向同性或等效的各向同性位移参数见表5。a通过光谱法和X-射线衍射阐明了标题化合物的结构。该结构由一个甲基、一个溴原子和咪唑并[1,2-a]吡啶经一个羰基连接到四氢吡咯环组成。晶体结构中所有键的长度和角度均在正常范围内，且晶体结构表明分子间的堆积通过范德华力得以稳定。

表 4 a的主要键长和键角

表5 分数原子坐标和各向同性位移参数

图2 a的分子结构

表3 a的晶体学参数

（续表5）

3 结论

本研究以2-氨基-5-甲基吡啶为原料，经溴代、环合、水解及酰胺化反应合成了目标化合物，通过光谱法和X射线衍射阐明了标题化合物的结构并研究了其晶体结构。结果表明，a 属三斜晶系，空间群P-1，晶胞参数a＝6.344 7(2) Å,b＝8.625 1(3) Å,c＝11.455 3(4) Å,β＝88.230 0(10)º,V＝624.47(4) Å3,Z＝2,Rgt(F)＝0.026 1,ωRref(F2)＝0.063 7,F(000)＝314,μ＝3.283 mm-1。晶体结构中所有键的长度和角度均在正常范围内，其晶体结构表明分子间的堆积通过范德华力得以稳定。此化合物目前并无文献报道，且合成该化合物的路线具有反应条件温和、后处理简便及收率较高等优点，适合工业化生产。