香豆素-3-甲酰苄胺的合成及晶体结构

喻 龙，汪颖楠，谷珍珍，任红宇，黄萌萌，卢 雯*

（南京林业大学 理学院，江苏 南京 210037）

香豆素是一类具有芳香气味的化合物，它们的结构中含有一个内酯环。香豆素及其衍生物大都有较好的生物活性、荧光活性等，它们在生物医药[1-5]、荧光传感器[6-8]、染料[9]等领域都发挥着十分重要的作用。由于具有特殊的光学和生物学活性，香豆素近年来一直是科学家们研究的热点，致力于合成新型荧光材料、新型药物等。

酰胺基在自然界中广泛存在，是蛋白质结构中不可缺少的组成部分，酰胺基团由于具有羰基，能够作为氢键的受体，同时氨基能够提供氢键，这样，酰胺类化合物很容易形成氢键，从而被广泛应用于超分子组装已经生命科学领域中。苯环在自然界的不同结构中分布极为广泛，仅次于葡糖残基。而人工合成的苯环化合 物引起了强烈的关注，在大型化学药品生产工业中占有很大的比例。这些化合物除了可以作为染料和工业溶剂之外，还可以作为药品、农药、高聚物、炸药等各种产物的原料。

我国每年癌症死亡率一直居于各大疾病致死率的首位，香豆素本身具备良好的生物活性，可以作为抗癌药物，也可以作为抑菌剂，而酰胺类化合物作为杀菌剂使用历史悠久。

目前有关酰胺型香豆素的合成方法主要采用的是酰氯的胺解和羧酸与胺的缩合两种方法[10-11]，这两种方法后处理较为麻烦，并且会产生环境不友好气体氯化氢。本文采用较为简便的酯的胺解反应，结合香豆素衍生物的性能优点及酰胺基团的特点，将二者融合通过合成了以香豆素为骨架的酰胺型化合物香豆素-3-甲酰苄胺，并且利用X-射线单晶衍射仪解析了它的晶体结构，为分子自组装、材料工程以及生物医药等领域提供新的选择，为香豆素的高值化利用寻求新的途径。

1 实验

1.1 主要仪器及试剂

Bruker AVANCE III 600MHz核磁共振光谱仪；Burker VERTEX 80V红外光谱仪；Bruker D8 VENTURE单晶X-射线衍射仪，XT-6熔点测定仪。

使用的所有试剂水杨醛、丙二酸二乙酯、哌啶、冰醋酸、无水乙醇、苄胺均是直接从上海阿拉丁生化科技股份有限公司购买的分析纯。

1.2 香豆素-3-甲酸乙酯（1）的合成

在250 mL圆底烧瓶中依次加入 21.3 mL水杨醛、33.4 mL丙二酸二乙酯、80 mL无水乙醇、2 mL哌啶和0.2 mL 冰醋酸，加热回流 4 h。将反应后的溶液转移至800 mL烧杯中，用20 mL乙醇洗涤烧瓶，洗涤液并入反应液，并加入30 mL 热水摇匀，冷却过程中逐渐有白色晶体析出。将反应液过滤，并用32 mL95%乙醇和48 mL蒸馏水配制而成的混合液洗涤，过滤烘干，得到44.21 g粗品。将粗产品用无水乙醇重结晶，得到21.92 g香豆素-3-甲酸乙酯（1）白色晶体，产率为50.18%，熔点：92.4～94.6℃（92～94℃理论值）。产物经过红外和核磁共振光谱验证。IR（KBr），3062（Ar-H），2981、2916（-CH3,-CH2），1768（-C=O）cm-1。1H-NMR（DMSO-d6,500 MHz）δ(ppm)：1.31～1.33（t,J＝12 Hz,3H），4.29～4.33（m,2H），7.41～7.46（m,2H），7.74～7.76（t,J＝12 Hz,1H），7.93～7.94（d,J＝6 Hz,1H），8.77（s,1H）；13C-NMR（125 MHz,DMSO-d6）：δ14.51,61.87,116.72,118.90,119.20,120.12,137.06,147.79,154.02,162.80。

1.3 香豆素-3-甲酰苄胺（2）的合成

在50 mL的三口烧瓶中加入10 mmol香豆素-3-甲酸乙酯，用20 mL无水乙醇溶解。加热回流0.5 h后，逐滴加入11 mmol苄胺，继续反应5小时后抽滤，得到的淡黄色固体用无水乙醇重结晶后得到香豆素-3-甲酰苄胺的白色晶体1.772 4 g，产率为63.5%，熔点为：153～154.6℃。产物经过红外和核磁共振光谱验证。IR（KBr），3426（-NH），1709（-C=O），1652（-CONH）cm-1。1H-NMR（DMSO-d6,500 MHz）δ(ppm)：4.54～4.56（d,J＝10 Hz,2H），7.26～7.52（m,7H），7.75～7.78（t,J＝12 Hz,1H）,7.97～8.00（d,J＝13 Hz,1H），8.88（s,1H），9.11（t,J＝19 Hz,1H）；13C-NMR（125 MHz,DMSO-d6）：δ43.22,116.59,118.93,119.50,125.58,128.85,139.37,148.01,154.34,160.81,161.70。

香豆素-3-甲酰苄胺（2）的合成路线图

1.4 晶体结构的测定

选取尺寸大小合适的香豆素-3-甲酰苄胺的晶体放置在BrukerD8 VENTURE X-射线单晶衍射仪上，采用经石墨单色化的MoKα（λ＝0. 071 071 nm）射线在2.16º～27.57º范围内进行数据收集。使用SADABS 程序对采集到的数据进行经验吸收校正。利用SAINT 程序对数据进行还原，结构用SHELXS-1997程序解析，并用SHELXL-1997程序进行校正[12-13]。晶体结构的解析使用直接法，所有参数通过全矩阵最小二乘法校正，氢原子的位置按照理论位置（C-H 0.93 - 0.98Å）加氢标出。

2 结果与讨论

2.1 香豆素-3-甲酰苄胺的合成

目前国内外学者对于酰胺型香豆素的研究主要集中在香豆素提供羰基和香豆素提供氨基两个方面，有两种合成方法，一种是利用羧酸与胺的缩合反应；另一种是利用酰氯的胺解反应。缩合反应的方法反应时间较长，后处理较麻烦；酰氯的胺解反应中酰氯味道刺鼻，使用较为危险，产生的氯化氢气体处理起来也比较麻烦。本文利用简单的酯的胺解反应将含苯环与香豆素母体连接在一起，合成了酰胺型香豆素衍生物该方法简便、高效、危险性低。

2.2 晶体结构数据

取少量的香豆素-3-甲酰苄胺固体，加热使其完全溶解在5毫升无水乙醇溶液中，过滤后得到的滤液常温下静置3天后即可得到白色针状晶体。香豆素-3-甲酰苄胺的晶体学数据见表1，表2为香豆素-3-甲酰苄胺的主要键长以及键角。

表1 化合物2的晶体学数据

表2 化合物2的主要键长和键角

2.3 香豆素-3-甲酰苄胺（2）的晶体结构

图1是香豆素-3-甲酰苄胺的晶体结构图，它是一个中性分子，每个晶胞中含有2个香豆素-3-甲酰苄胺分子，它属于三斜晶系，空间群为P-1。C1,C2,C3,C4,C5,C6形成的苯环与C1,C6,C7,C8,C9,O2 形成的内酯环平面基本共平面，两个环之间的二面角为2.773(41)º。但是分子中的香豆素母体平面与苄胺上苯环平面近乎垂直，两个面之间的二面角为 81.181 (43)º。

图1 香豆素-3-甲酰苄胺（2）的晶体结构图

超分子化学是一门以非共价键相互作用为驱动力的高度交叉学科，近年来发展迅速，充满活力。在非共价相互作用中，氢键因其强度、方向性和可预测性而被称为超分子中的“超分子中的万能作用”，也是晶体工程中最常用的作用力之一。经典的氢键一般是由电负性比较大的原子N、O、F形成的。近些年来，在许多晶体结构中，C-H···X （特别是 C-H···O）氢键引起科学家们的广泛关注。通过大量的研究，Talyor和Kennard认为C-H···O氢键在晶体堆积中起到十分重要的作用[14]。在化合物2的晶体结构中存在着丰富的分子间C-H···O氢键相互作用。两个香豆素-3-甲酰苄胺分子以头对尾的方式通过分子间 C5-H5···O3i,C7-H7···O3i[对称操作:i2-x,1-y,-z]氢键相互作用形成环状二聚体（见图2），这种环状二聚体构成了晶体的基本结构单元。二聚体之间再进一步通过 C2-H2···O1ii[对称操作:ii2+x,1+y,z] 氢键相互作用形成一维链状结构（见图3）。氢键的键长键角见表3。

图2 香豆素-3-甲酰苄胺（2）通过C-H···O氢键形成的分子对

表3 香豆素-3-甲酰苄胺（2） 中的氢键相互作用

图3 香豆素-3-甲酰苄胺（2）通过氢键作用形成的一维链状结构

3 结论

以水杨醛和丙二酸二乙酯为原料，首先合成了香豆素-3-甲酸乙酯（1），接着以香豆素-3-甲酸乙酯为前驱体，通过简便的酯的胺解反应合成了香豆素-3-甲酰苄胺（2），采用常温下自然扩散的方法培养了香豆素-3-甲酰苄胺的单晶，并解析了该化合物的晶体结构。该合成方法相较于传统的酰胺合成方法羧酸与胺的缩合反应以及酰氯的胺解反应来说，更加简便、高效、危险性低。从香豆素-3-甲酰苄胺的晶体结构可知，该化合物是一个中性分子，苄胺上的苯环平面与香豆素母体平面发生了较大程度的扭曲。氢键相互作用是该化合物晶胞堆积的主要作用力，弱氢键作用力C-H···O促使香豆素-3-甲酰苄胺分子首先形成环状二聚体，再进一步堆积成一维链状结构。