帕金森病并发淡漠的危险因素研究

柳欣，尹志科，冯涛,2，邓永梅，赵越颖，董可，王春雪，马惠姿,3

1.首都医科大学附属北京天坛医院，a.神经病学中心运动障碍性疾病科；b.神经精神医学与临床心理科，北京市 100070；2.北京脑重大疾病研究院帕金森病研究所，北京市 100070；3.国家神经系统疾病临床医学研究中心，北京市100070

淡漠是帕金森病隐匿的非运动症状，是指一种动机减少的状态，主要表现为目标导向行为的减少，并且这种动机减少不是因为意识水平下降，也不是认知障碍或情绪障碍所致[1]。帕金森病淡漠的发生率为17%～60%[2-4]，会导致患者自发活动减少[5]，致残率升高，对患者及照顾者的生活质量均有不良影响[6-7]。既往研究显示[8-10]，神经生物学和心理社会因素均可影响淡漠的发生，包括年龄、疾病严重程度、抑郁情绪、认知水平等，但研究结果不尽相同。本研究旨在描述目前帕金森病患者淡漠的发生情况及影响因素，以期为帕金森病患者淡漠的治疗和护理实践提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2017 年11 月至2019 年10 月在北京天坛医院运动障碍性疾病科住院的帕金森病患者资料数据，诊断符合中国帕金森病的诊断标准(2016版)[11]。

纳入标准：①年龄≥18岁；②签署知情同意书。

排除标准：①继发性帕金森综合征或帕金森叠加综合征；②意识障碍；③严重构音障碍和认知障碍，影响量表评价；④并发脑梗死、脑外伤、脑积水、严重的心、肺疾病、肝肾疾病、恶性肿瘤及其他精神疾病。

本研究经首都医科大学附属北京天坛医院医学伦理委员会审核通过(No.KY2018-080-02)。

1.2 方法

应用Starkstein 情感淡漠评定量表(Starkstein Apathy Scale,SAS)对符合条件的帕金森病患者进行淡漠的筛选[12]，＞14 分者由神经心理科医生诊断是否并发淡漠。SAS 包括14 个过去4 周的日常生活问题，每个问题采用Liket 4 级评分，总分0～42 分，分数越高，淡漠越严重，其在评价帕金森病淡漠方面具有良好的信效度[13]。根据患者是否并发淡漠分为淡漠组和非淡漠组。针对拟研究的内容，详细评估和分析两组患者一般资料、运动症状、非运动症状和运动并发症等数据资料。

1.2.1一般资料收集

收集患者年龄、性别、发病年龄、受教育时间、体质量指数(body mass index,BMI)和病程等信息。

1.2.2运动症状测评

帕金森病患者的运动症状应用国际运动障碍协会统一帕金森病评定量表第3 部分(Movement Disorder Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale part Ⅲ,MDS-UPDRS Ⅲ)评分及Hoehn-Yahr(H-Y)分级进行评定，在“关”期进行。通过量表收集剂末现象、异动症和开关现象的发生情况。

1.2.3认知功能测评

应用蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)和简易精神状态检查(Mini-Mental State Examination,MMSE)评估患者的认知水平。

MoCA 主要从视空间，执行功能(交替连线测验、复制立方体、画钟)，语言(命名、重复、语言流畅性)，注意和计算(顺背倒背、警觉性、计算力)，延迟回忆，抽象思维，以及定向力(时间定向、地点定向)8个方面对患者进行评价，满分30分。

MMSE 主要包含时间定向力、地点定向力、注意力与计算力、延迟记忆、语言和视空间能力等6 个内容，共有30 道题目，测验成绩与受教育水平密切相关。正常得分界值：文盲＞17 分，小学＞20 分，初中及以上＞24分，得分越低说明认知功能受损越严重。

MoCA 和MMSE 是常用的认知障碍筛查措施，已被广泛应用于帕金森病[14-15]。

1.2.4心理测评

采用汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale,HAMD)和汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)评测患者的抑郁和焦虑情绪。HAMD 包括24 个项目，分为焦虑/躯体化、体质量减轻、精神障碍、昼夜波动、发育迟缓、睡眠障碍、绝望症状7个领域。HAMA包括14个项目，包含躯体性焦虑和精神性焦虑2个维度。HAMD和HAMA均通过计算总分来评估抑郁和焦虑水平，得分越高，抑郁和焦虑症状越严重。

1.2.5睡眠质量测评

采用匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)、快速眼动期睡眠行为障碍筛查量表(Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder Screening Questionnaire,RBDSQ)和Epworth 嗜睡量表(Epworth Sleeping Scale,ESS)评价患者的睡眠质量、快速眼动期睡眠行为障碍(Rapid Eye movement Sleep Behavior Disorder,RBD)和白天过度瞌睡状态。ESS≥10表明存在日间嗜睡[16]，PSQI＞5 表示睡眠质量不好[17]，RBDSQ≥5提示可能为RBD[18]。

1.3 统计学分析

采用SPSS 17.0 软件进行数据分析。年龄、受教育时间、发病年龄、BMI、病程、MDS-UPDRSⅢ评分、各量表评分等计量资料进行正态性检验，符合正态分布，以()表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布，以M(Ql,Qu)表示，组间比较采用Mann-Whitney 检验。性别、剂末现象、异动症等计数资料用频数表示，组间比较采用χ2检验。根据单因素分析结果和临床经验选取变量作为自变量，以是否发生淡漠为因变量，进行Logistic 回归分析筛选帕金森病并发淡漠的影响因素。显著性水平α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料

共纳入254 例帕金森病患者，其中非淡漠组130例(51.2%)，淡漠组124例(48.8%)。淡漠组年龄和发病年龄明显高于非淡漠组(P＜0.01)；两组性别、受教育时间、BMI和病程无显著性差异(P＞0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 运动症状

淡漠组MDS-UPDRS Ⅲ评分明显高于非淡漠组(P＜0.01)。两组H-Y 分期、剂末现象、异动症和开关现象发生率无显著性差异(P＞0.05)。见表2。

表2 两组运动症状比较

2.3 非运动症状

淡漠组HAMD 评分、HAMA 评分和PSQI 评分均高于非淡漠组，MoCA 评分和MMSE 评分低于非淡漠组(P＜0.05)。两组间RBDSQ 评分、ESS 评分无显著性差异(P＞0.05)。见表3。

表3 两组非运动症状比较

2.4 帕金森病淡漠的Logistic回归分析

将性别、起病年龄、MDS-UPDRS Ⅲ评分、Mo-CA 评分、HAMD 评分、PSQI 评分作为自变量，以是否发生淡漠作为因变量进行多因素Logistic 回归分析显示，起病年龄、MoCA评分和HAMD评分与帕金森病并发淡漠有关(P＜0.05)。见表4。

表4 帕金森病并发淡漠的Logistic回归分析

3 讨论

淡漠是帕金森病患者常见的非运动症状，是一种内在动机的缺乏。因既往各研究中纳入研究对象标准、疾病严重程度和淡漠评价方法不同，帕金森病并发淡漠的发生率不尽相同[19-20]。Wee 等[21]应用SAS 测量淡漠症状，发现其在帕金森病患者中的发生率为42.7%，与本研究中帕金森病患者淡漠发生率48.8%一致。

本研究显示，认知障碍、抑郁与帕金森病并发淡漠密切相关。抑郁和淡漠的紧密联系在多项研究中已有证明[19,22]，两者有共同的病理生理基础，例如多巴胺传递不足而导致的前额纹状体环路功能受损以及5-羟色胺的调节作用，都与抑郁和淡漠的产生有关[22-23]。尽管如此，我们仍需注意抑郁和淡漠是截然不同的概念，抑郁的发生可大大增加帕金森病患者发生淡漠的风险。

认知障碍作为帕金森病患者常见的非运动症状之一，与淡漠的相关性在既往研究中也已得到证实。系统综述显示[24]，帕金森病淡漠的发生与整体认知功能、长期言语记忆、处理速度、视觉空间能力和选择性执行功能存在中度相关。Brown 等[19]也指出帕金森病患者淡漠与执行功能障碍程度之间存在密切关联，尤其是计划和抽象推理能力。帕金森病患者淡漠和认知障碍密切相关的主要原因可能是由于脑部病变影响了背外侧、腹侧前额叶皮层，尾状核或基底前脑[25]，并引起与这些区域相关的三种神经递质(多巴胺、乙酰胆碱和去甲肾上腺素)及胆碱能系统功能障碍[26-27]。因此对于认知水平进行性下降的帕金森病患者，需关注淡漠症状的筛查。

本研究结果中帕金森病并发淡漠的患者发病年龄和就诊时年龄均高于非淡漠的患者，与既往研究报道一致[9,28]，表明淡漠的发生可能是神经随年龄发生退行性改变的结果。此外，既往研究证明[29]，运动症状严重程度与帕金森病淡漠的发生有关。本研究中帕金森病并发淡漠患者MDS-UPDRS Ⅲ评分高于非淡漠患者，但多因素Logistic 回归显示，运动症状与淡漠无显著相关。本研究中未纳入帕金森病相关药物，无法排除药物的干扰作用，对于运动症状与淡漠之间的关系尚需开展更深入的研究。

综上所述，起病年龄、抑郁和认知障碍与帕金森病并发淡漠的发生有关。对于有抑郁和认知功能进行性下降的患者，应关注有无淡漠的发生。但作为一项单中心的回顾性研究，本研究的局限性一方面在于无法很好的解释因果关系，另一方面未对帕金森病药物治疗的相关因素纳入分析，尚不能清楚地阐明药物对帕金森病淡漠产生的影响。尚需开展前瞻性、大样本队列研究以明确帕金森病淡漠的预测因素及发生机制，为临床治疗实践提供依据。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。