右美托咪定对术毕瑞芬太尼抑制拔管期间呛咳反应半数有效效应室浓度的影响

张俊峰，池国睿，钟岳

深圳市宝安区福永人民医院麻醉科，广东 深圳 518103

气管插管术在苏醒期常引发剧烈的气道反射，尤其是术毕气管拔管期间的呛咳反应，诱发患者术后出血，导致血液返流，误吸，严重时可能产生窒息；对于合并高血压、心脏病等高龄患者，呛咳还可能引发血流动力学波动，诱发心血管疾病等并发症[1-2]。因此，保证患者在术毕拔管期间呼吸平稳无呛咳十分关键。对于术毕苏醒期常采用瑞芬太尼抑制拔管期间呛咳反应，但研究表明，瑞芬太尼作为一种短效阿片类药物，在实现患者快速苏醒上具有突出作用，但单独靶控输注不能完全抑制呛咳反应[3-4]。右美托咪定作为一种镇静药物，由于其较好的肾上腺素亲和性，较小用量的右美托咪定也能有效减少患者肾上腺素受体的激活度，从而对患者的肾上腺素分泌带来良好的抑制效果，减轻患者在治疗过程中产生血液指标波动、血管压力增大等应激反应[5-6]。本研究旨在探究右美托咪定对术毕瑞芬太尼抑制拔管期间呛咳反应半数有效效应室浓度(EC50)的影响，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取深圳市宝安区福永人民医院2019年6月至2020年12月收治的60例拟在腹腔镜下行卵巢囊肿剥除术的女性患者作为研究对象，年龄20～40岁，ASAⅠ～Ⅱ级，体质量指数20～28 kg/m2。纳入标准：①患者经判断符合美国麻醉师协会(ASA)分级为Ⅰ～Ⅱ级；②无长期使用镇痛、镇静药物治疗史及阿片类药物成瘾史；③对本研究药物无过敏反应；④无酒精滥用史。排除标准：①存在困难气道或慢性呼吸系统疾病史；②近期具有呼吸道感染；③患者存在严重精神病史，对治疗依从性低；④患者存在较长时间的吸烟史或酗酒习惯；⑤具有严重的心肺功能障碍，肝、肾功能障碍者。按照随机数表法分为右美托咪定(D)组和生理盐水(C)组各30例。D组患者年龄21～55岁，平均(34.88±2.76)岁；体质量57～78 kg，平均(69.36±5.20)kg；ASA分级：Ⅰ级20例，Ⅱ级10例。C组患者年龄20～51岁，平均(33.91±2.81)岁；体质量55～79 kg，平均(65.78±5.31)kg；ASA分级：Ⅰ级18例，Ⅱ级12例。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者知情并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 患者均未使用术前药，入室后开放上肢静脉通路，输注乳酸林格氏液10 mL/(kg·h)。采用MP50多功能监测系统常规监测血压(BP)、心率(HR)、心电图(ECG)、脉氧饱和度(SpO2)、肌松监测，采用美国柯惠BΙS麻醉深度监测仪监测麻醉深度(BΙS)，应用阿吉TΙVA(德国)输注泵Marsh药代学模式靶控输注丙泊酚(国药准字H20133248，广东嘉博制药有限公司20 mL：200 mg)，血浆靶浓度(效应室浓度)3～5µg/mL，应用阿TΙVA(德国)输注泵以Minto药代学泵注瑞芬太尼(国药准字H20030197，宜昌人福药业有限责任公司，1 mg)，效应室浓度6～8 ng/mL，患者BΙS值在45～60后静脉注射顺苯阿曲库铵(进口药品注册证号：H20181158，Aspen Pharma Trading Limited 5mL：10 mg)0.15 mg/kg。待至充分肌肉松弛时进行气管插管机械通气。术中维持呼吸参数TV 8～10 mL/kg，Ι∶E为1∶2，F 12次/min。维持呼末二氧化碳(CO2)浓度为40～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。术中根据BΙS及患者心率血压调整靶控丙泊酚和瑞芬太尼浓度，维持BΙS在45～60。D组在麻醉诱导前10 min静脉输注负荷量右美托咪定0.5µg/kg(以生理盐水稀释成4µg/mL，10 min完成)，术中给予维持剂量右美托咪定0.2µg/(kg·h)至手术结束前10 min。C组以同样方式静脉输注生理盐水。瑞芬太尼选用Minto药代动力学参数。术中瑞芬太尼效应室靶浓度3.0～6.0 ng/mL，术毕停止输注丙泊酚，继续泵注瑞芬太尼。围术期必要时应用血管活性药物。所有拔管操作由一名经验丰富的麻醉医师完成，另一名医师记录患者拔管期间各生命体征，有无呛咳反应。若患者手术时间延长、发生严重并发症、拔管期间发生喉痉挛、支气管痉挛等退出本研究。术毕瑞芬太尼效应室靶浓度按序贯法确定：瑞芬太尼效应室靶浓度从3 ng/mL开始，若患者无呛咳反应，则下一例患者应用低一级浓度，直至患者开始出现呛咳反应，并以上一例患者靶浓度作为初始靶浓度。各相邻浓度比为1.2，待出现第8个呛咳反应阳性和阴性拐点结束本研究。

1.2.2 体动反应记录 当患者BΙS为60～65时靶控输注瑞芬太尼，靶控输注采用双通道靶控系统，直至达到预定效应室靶控浓度时瑞芬太尼的效应室浓度按序贯法确定，当上一例患者出现体动反应时下一例上调1个等级的浓度，未出现体动反应时则下调1个等级浓度，记录发生体动反应的患者数量以及各瑞芬太尼的效应室浓度的对数，该浓度下患者的合计数，抑制体动反应的有效率和两相邻浓度对数的差值，并计算体动反应的EC50及其95%的可信区间。

1.3 评价指标 (1)比较两组患者睁眼时间、自主呼吸恢复时间以及拔管时间；(2)采用改良警觉与镇静评分(OAA/S)评分评分评价患者苏醒期情况：改良OAA/S评分分为1～5分五个等级，分数越低表示意识越清醒；呛咳严重程度分级采用0～3分四级，其中无呛咳反应为0分，咳嗽1次为1分，＞1次但非持续性柯索为2分，持续并头部抬起式剧烈咳嗽为3分。(3)比较两组患者麻醉诱导前、拔管时、拔管后5 min以及出恢复室时的平均动脉压(MAP)、HR、RR以及SpO2；(4)比较两组患者体动反应的EC50及其95%的可信区间。

1.4 统计学方法 应用SPSS24.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，瑞芬太尼体动反应的EC50比较采用u检验，检验水准α=0.050 0，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的睁眼时间、自主呼吸恢复时间及拔管时间比较 D组患者的睁眼时间及拔管时间明显长于C组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，但两组患者的自主呼吸恢复时间比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组患者的睁眼时间、自主呼吸恢复时间及拔管时间比较(±s，min)

表1 两组患者的睁眼时间、自主呼吸恢复时间及拔管时间比较(±s，min)

组别C组D组t值P值例数30 30睁眼时间6.41±1.53 9.53±3.29 4.709 0.001拔管时间7.54±1.15 9.98±2.23 5.326 0.001自主呼吸恢复时间7.25±1.87 6.67±1.88 1.198 0.235

2.2 两组患者的呛咳反应情况比较 D组患者的呛咳评分及改良OAA/S评分与C组比较差异具有统计学意义(P＜0.05)；D组呛咳反应发生率为26.67%，明显低于C组的70.00%，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者的呛咳反应比较(±s，分)

表2 两组患者的呛咳反应比较(±s，分)

组别D组C组t值P值例数30 30呛咳严重程度1.38±0.05 2.33±0.16 31.040 0.001 OAA/S评分3.51±1.38 2.08±1.01 4.580 0.001

2.3两组患者不同时间的生命体征比较 D组患者麻醉诱导前、拔管时、拔管后5 min的MAP、HR及SpO2与C组比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；D组患者出恢复室时的MAP、HR水平明显低于C组，拔管时的RR水平明显低于C组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者不同时间的生命体征比较(±s)

表3 两组患者不同时间的生命体征比较(±s)

指标MAP(mmHg)HR(次/min)RR(次/min)SpO2(%)组别D组C组t值P值D组C组t值P值D组C组t值P值D组C组t值P值例数30 30 30 30 30 30 30 30麻醉诱导前100.38±3.15 101.33±3.16 1.166 0.248 75.08±9.25 75.13±10.26 0.019 0.984 16.32±2.11 16.31±1.12 0.022 0.981 98.28±1.15 98.23±0.16 0.168 0.866拔管时80.37±8.01 80.45±7.98 0.038 0.969 64.27±9.01 65.28±8.98 0.434 0.665 13.46±2.01 10.75±2.98 5.013 0.000 96.46±0.91 96.75±1.02 1.162 0.250拔管后5 min 87.23±10.44 86.20±11.52 0.362 0.718 68.34±10.14 67.35±10.12 0.378 0.706 15.71±2.44 15.81±1.72 0.183 0.855 97.20±1.64 97.31±1.52 0.269 0.788出恢复室时86.19±12.44 97.21±13.52 3.273 0.001 67.32±13.44 82.81±10.32 4.690 0.000 15.86±2.32 16.23±1.58 0.243 0.669 95.25±1.74 95.33±1.82 0.174 0.862

2.4 两组患者的体动反应EC50及其95%的可信区间情况 通过Dixon序贯公式计算，D组瑞芬太尼抑制拔管时体动反应的EC50为1.7μg/L，95%可信区间为1.5～1.9μg/L，C组瑞芬太尼抑制拔管时体动反应的EC50为2.5μg/L，95%可信区间为2.2～2.7μg/L，差异有统计学意义(P＜0.05)。

3讨论

拔管时由于气管导管刺激，使患者气道产生高反应，主要在于患者苏醒期吞咽反射和咳嗽反射都逐渐恢复，拔管操作或吸痰易使患者出现剧烈呛咳反应，导致呼吸、循环系统出现剧烈波动，进而引发胸内压、颅内压急剧升高，从而使心脑肺患者出现意外的风险增加[7-8]。为了抑制拔管期的呛咳反应，临床常采用超短效阿片类药物瑞芬太尼药物，以起到镇定作用，分析其原因可能在于瑞芬太尼能够抑制糖皮质激素、去甲肾上腺分泌，减少对气道刺激，同时有利于稳定患者血流动力学[9-10]。但有研究指出，单纯使用瑞芬太尼，虽然有利于减轻拔管期的心血管反应，但不能降低呛咳的发生风险，主要在于瑞芬太尼需要在血浆血药浓度达到一定程度，通过影响中枢神经系统抑制呛咳，但单次输注瑞芬太尼很难达到一定程度的血药浓度，当设定瑞芬太尼的靶控输注＞1 ng/mL时，又易抑制患者自主呼吸，因此瑞芬太尼对拔管时减少呛咳作用不突出[11-12]。

临床研究发现，于拔管期应用右美托咪定能够一定程度上抑制呛咳反应，可有利于实现患者的平稳苏醒[13-14]。右美托咪定作为麻醉辅助药，能够有效的镇静和镇痛，且对呼吸几乎无抑制作用。

本研究结果发现加用右美托咪定的患者自主呼吸时间与等量生理盐水患者组无明显差异，但其睁眼以及拔管时间明显延长。研究结果与右美托咪定的镇静作用相关，右美托咪定可以通过激动外周和中枢神经系统的脑干蓝斑区α2受体，从而产生镇静和抗交感效应，使患者睁眼时间略有延长；但研究证明自主呼吸时间无明显变化，这提示右美托咪定对患者的呼吸并无抑制作用[15-16]。

本研究结果还显示右美托咪定患者组其呛咳评分、改良OAA/S评分得分均较低，呛咳反应发生率低于等量生理盐水患者组，这提示右美托咪定与瑞芬太尼药物组合应用，发挥了协同作用，能够有效镇静镇痛，推测为右美托咪定在拔管时应用也可以通过松弛气道平滑肌，降低气管敏感性，减少拔管操作对气道的刺激，减少对呼吸的不良影响，从而降低患者呛咳的发生风险，有利于实现苏醒期平稳拔管[17]。

本研究结果还显示右美托咪定患者组麻醉诱导前、拔管时、拔管后5 min的MAP、HR以及SpO2与等量生理盐水患者组相比无明显差异；出恢复室时的MAP、HR水平、拔管时的RR水平均低于等量生理盐水患者组，且右美托咪定患者组在拔管期时MAP、HR以及SpO2、RR水平与麻醉前相比，波动不大，表现更加平稳。分析其原因在于右美托咪啶能够降低交感神经紧张程度，从而在出恢复室时基于右美托咪定持续性作用降低了MAP、HR，稳定血流动力学。本研究利用靶控输注靶控系统输注1μg/(kg·min)，自动转换为效应室浓度，瑞芬太尼的效应室靶浓度从3 ng/mL进行开始，通过Dixon序贯公式计算，右美托咪定患者组在瑞芬太尼抑制拔管时体动反应的EC50为1.7μg/L，95%可信区间为1.5～1.9μg/L，可以降低瑞芬太尼的用量的同时，减少对呼吸抑制的发生[18-19]。但由于本研究样本受限，对不同性别、年龄的患者中检测药物浓度可能存在偏差，对于右美托咪定适宜剂量需进一步研究。

综上所述，右美托咪啶能有效抑制术毕瑞芬太尼拔管期间的呛咳反应，同时不增加呼吸抑制和延长拔管时间风险，抑制拔管时体动反应的EC50为1.7 g/L，95%可信区间为1.5～1.9 L。