乳腺癌患者化疗后认知功能变化及其相关因素分析

李芳芳，胡文，侯令密，刘瑶，黄云辉，杨宏伟，刘莹，刘瑞，陈茂山

1.遂宁市中心医院手术室，四川 遂宁 629000；2.川北医学院附属医院乳腺甲状腺外科，四川 南充 637000；3.遂宁市中心医院乳腺甲状腺外科，四川 遂宁 629000

乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤首位，也是导致女性癌症死亡最常见的疾病[1]。随着乳腺癌筛查的逐步开展和诊疗水平的不断提高，乳腺癌患者的预后得到显著改善，越来越多的乳腺癌患者回归工作和家庭[1-2]。每位乳腺癌生存者几乎都进行了外科手术，大多数患者会接受放疗、化疗和内分泌治疗等综合治疗。研究发现肿瘤治疗的一些相关副反应会持续相当长的时间，在临床中却被医生和患者所忽视[3-5]。化疗相关认知障碍(chemotherapy-induced cognitive impairment，CΙCΙ)是指癌症患者在化疗过程中或化疗后所导致的记忆、信息加工速度及注意力等认知功能的损害[6-7]。目前，国内有关CΙCΙ的报道有限。本课题前瞻性研究乳腺癌患者化疗前后认知功能的改变，分析可能与认知功能变化相关的因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 前瞻性纳入2017年3月9日至2018年5月31日在遂宁市中心医院确诊为乳腺癌接受化疗且符合以下纳入和排除标准的201例乳腺癌患者。本研究通过遂宁市中心医院伦理委员会审批(编号：2017-17)。纳入标准：(1)女性；(2)年龄18～80岁；(3)经病理确诊；(4)临床分期为Ⅰ期到ⅢC期且有计划接受(新)辅助化疗和外科手术患者；(5)采用美国东部肿瘤协作组(eastern cooperativeoncology group，ECOG)体能评分为为0或1分；(6)患者知晓病情并自愿参与研究。排除标准：(1)患有其他恶性肿瘤；(2)患有精神或心理疾患；(3)不愿意配合者。

1.2 研究方法 通过查阅医院电子病历系统获取社会人口学资料和疾病诊治资料。采用癌症治疗功能评价体系-认知功能板块(Functional Assessment of Cancer Therapy-Cognition，FACT-Cog)量表(第3版)分别在化疗前和化疗结束后1个月内评估患者的认知功能，包括37条项目，每个条目评为0分(一点儿也不)到4分(非常)，评分越高表示认知水平越高[8]。根据化疗前后认知评分变化对患者进行分组，化疗后认知功能评分下降≥20%为降低组，其余归为未降低组。已有研究证实FACT-Cog量表在中国人群中有较好的适用性(Cronbach'sα=0.707～0.929)[8]。调研前统一培训研究员，采用一对一方式进行调研。完成化疗前后两次的病例纳入分析。201例患者入组本研究，其中16例未完成化疗前后2次调查，6例为无效问卷，最终179例纳入分析。

1.3 统计学方法 采用双盲法将问卷录入Epidata v3.1软件进行核校和数据管理，采用STATA SE13.0统计软件进行数据分析。计量资料以均值±标准差(±s)描述，组间比较采用t检验；化疗前后认知功能评分比较采用配对t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。将单因素分析中P＜0.1的参数纳入多因素二分类Logistics回归模型，分析影响认知功能变化的独立相关因素。所有检验采用双尾，检验水准α=0.05。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入病例基本特征 179例患者年龄26～72岁，平均(50.1±12.1)岁。文化水平为中学及以下80例(44.7%)、高中/中专73例(40.8%)、本科及以上26例(14.5%)。根据AJCC第七版TNM分期[9]，其中Ⅰ期29例(16.2%)、Ⅱ期100例(55.9%)、Ⅲ期50例(27.9%)。所有患者均接受化疗，其中化疗4个周期36例(20.1%)、6个周期16例(8.9%)、8个周期127例(70.9%)。化疗方案为AC方案5例(2.8%)、TC方案44例(24.6%)、AC-T或TAC方案130例(72.6%)。

2.2 乳腺癌患者化疗前后的认知功能变化情况 采用FACT-Cog量表评估乳腺癌患者化疗前后的认知水平，化疗后认知功能评分为(109.3±21.1)分，明显低于化疗前的(124.1±17.9)分，差异有显著统计学意义(t=62.61，P＜0.01)。以化疗前评分作为基线，得分下降≥20%的患者定为认知功能下降组，余患者归为认知功能未下降组。化疗后FCAT-Cog量表评估显示，67.0%(120/179)的患者出现认知功能下降，化疗前后认知功能变化趋势见图1。

图1 乳腺癌患者化疗前后的认知功能评分变化趋势

2.3 影响乳腺癌患者认知功能变化的相关因素 经多因素二分类Logistic回归分析结果显示，教育水平、化疗方案和化疗周期是化疗后认知水平下降的独立相关因素(P＜0.05)，见表1。经单因素分析显示，患者的年龄、教育水平、肿瘤分期、化疗方案和化疗周期与化疗后认知功能的下降存在显著相关(P＜0.05)；患者的婚姻状态、绝经状态、基础疾病、吸烟、组织学分级和肿瘤分子分型与认知功能的下降无相关性(P＞0.05)，见表2。

表1 认知功能降低的多因素二分类Logistic回归分析

表2 两组患者基本特征比较[±s，例(%)]

表2 两组患者基本特征比较[±s，例(%)]

注：a包括高血压、糖尿病、贫血；b Fisher确切概率法。

参数年龄(岁)婚姻状态已婚未婚/离婚/丧偶教育水平中学及以下高中/中专本科及以上月经状态绝经前绝经后吸烟非降低组(n=59)47.7±13.6降低组(n=120)53.5±10.2 χ2/t值9.371 0.061 P值0.003 0.805 55(93.2)4(6.8)113(94.2)7(5.8)12.697 0.002 17(28.8)27(45.8)15(25.4)63(52.5)46(38.3)11(9.2)2.989 0.084 32(54.2)27(45.8)81(67.5)39(32.5)-0.720b否是56(94.9)3(5.1)115(95.8)5(4.2)基础疾病a 0.092 0.762无有42(71.2)17(28.8)88(73.3)32(26.7)肿瘤分期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期组织学分级1级2级3级分子分型HR(+)/HER2(-)HR(+)/HER2(+)HR(-)/HER2(+)HR(-)/HER2(-)化疗方案AC TC AC-T/TAC化疗周期8.104 0.017 16(27.1)27(45.8)16(27.1)13(10.8)73(60.8)34(28.3)--0.857b 2(3.4)42(71.2)15(25.4)4(3.3)90(75.0)26(21.7)0.294 0.961 32(54.2)10(16.9)9(15.3)8(13.6)70(58.3)19(15.8)17(14.2)14(11.7)-0.016b 2(3.4)22(37.3)35(59.3)3(2.5)22(18.3)95(79.2)8.749 0.013 4 6 8 19(32.2)6(10.2)34(57.6)17(14.2)10(8.3)93(77.5)

3 讨论

化疗是乳腺癌重要的全身治疗方式，提高患者生存率的同时也带来诸多副反应，化疗骨髓抑制等相关反应在临床中常得到很好的管理，而化疗药物所致的近期或远期认知损伤常被患者和临床医生所忽视。认知功能的受损不仅降低患者生活质量，甚至会影响患者的治疗依从性和远期生存[10-11]。临床中应重视对接受化疗乳腺癌患者的认知功能进行评估和管理，尤其是高风险人群。

化疗药物损害认知功能的确切机制尚不清楚，可能是化疗药物通过血脑屏障引起特定区域脑结构和功能的改变所致[12]。有研究提示，也可能是化疗药物直接引起中枢神经系统血管损伤和血流灌注改变、外周血淋巴细胞氧化损伤和氧化应激、氧化应激释放的自由基使中枢神经系统血管损伤，使化疗药物更易透过血脑屏障[12]。RUΙTER等[13]对单卵双胞胎进行研究，接受化疗的较未接受者的双额叶的功能活性表现出显著差异。通过功能磁共振成像研究，化疗后前额叶、扣带回、海马旁回和楔前叶区的脑白质和灰质的体积均较化疗前有所减小[5，14-15]。因此，学者们期望采用影像学技术如MRΙ、PET及脑电图等检查方法来快速准确评定认知功能状态，遗憾的是这些检查方法并未实现快速和准确这一目标，期望未来能有新的技术能用于认知功能的冬天评定[16]。除此之外，一系列的神经功能测试和量表可用于认知功能的评估，而神经功能测试法的评估过程复杂、结果可重复性差，临床中更多使用量表的方法进行评估[17]。FACT-Cog作为针对癌症患者的认知评估工具，在国内外人群中已有验证具有较好的适用性[8，18]。本研究通过FACT-Cog量表评估化疗前后乳腺癌患者的认知水平，发现67.0%的患者在化疗后存在认知功能的明显降低，与国外报道的35%～70%的发生率较一致[6，12，19]。临床中需加强对化疗患者的认知状态的关注，量表是目前评估认知功能的有效方式之一。

乳腺癌患者接受化疗后，认知功能呈现不同程度的变化，这可能与化疗药物所致认知损害的程度和个体敏感性有关。本研究发现，患者的年龄、化疗的方案和周期与是否发生显著认知功能降低密切相关，而较高的教育水平对认知功能的降低能起到保护作用。在不同年龄段的乳腺癌患者中，年轻患者经化疗药物所致脑功能的异常较老年患者轻，也有研究对比匹配年龄的正常人群和癌症化疗患者发现认知功能的变化存在显著差异，提示化疗药物对不同年龄患者的认知影响存在差异[20]。此外，随着患者年龄的增加，机体的认知能力会出现下降，使得年龄越大的患者在化疗后相比年轻人群更容易出现认知功能的降低[21]。蒽环和紫杉类药物是乳腺癌患者常用的化疗药物，研究发现不同的化疗方案对认知功能的损害存在差异，两类药物的联合方案较单药方案对认知功能的影响大[22-23]。本研究数据显示，同时使用蒽环和紫杉醇类药物的患者73%出现认知功能的下降，高于单药方案患者的认知功能下降率(51%)。除化疗药物外，一系列的研究已证实化疗的周期数和认知的损伤程度存在明显的相关性，随着化疗时间的延长发生认知损害的程度更明显[24-25]。在本组数据中，化疗8个周期患者的认知功能下降率(73%)较化疗6个周期(63%)和4个周期(47%)的患者高。这可能是因为不同化疗药物对脑认知功能的作用机制存在差异，多种药物的联合使用可能起到叠加作用，且反复多次用药也有可能加重认知损伤[22-25]。在本研究中，单因素分析显示月经状态和肿瘤分期可能与认知功能的变化存在关系，而多因素分析结果未显示是独立相关因素，可能与月经状态与年龄存在重叠效应、而肿瘤分期的高低与化疗的方案和周期密切相关，经多因素校正后未见其与认知变化的独立相关性。此外，本研究发现教育水平对化疗药物所致认知功能损害能起到保护作用，教育水平越高受化疗药物影响越小。由于认知功能参与人们的日常生活，如记忆力、鉴别力、精力集中情况等，高教育水平较低教育水平患者处理日常事务的能力更强，因此化疗对该类患者的认知水平影响较小[26-27]。由此可见，具有不同特征的患者在接受不同治疗药物和强度的条件下认知功能的变化不尽相同，临床中需根据治疗方案和患者认知损害风险进行个体化关注。

随着诊疗水平的不断提高，越来越多的乳腺癌幸存者回归家庭、回归生活，应该关注化疗药物可能存在降低认知功能的副作用，对患者进行必要的康复行为指导，以提高患者生活质量。由于认知功能涵盖多个方面的内容，现有的认知功能评估方式均存在一定的主观性，尚缺乏高效准确的评估方式。因此，未来需进一步研究适合乳腺癌患者的认知评估方法，同时需将评估结果与患者的主观感受相结合，避免评估过度和不足。