水飞蓟素缓释制剂的研究进展*

刘 爽，陆海天，康 宁，付慧敏，张纯刚

(辽宁中医药大学药学院，辽宁 大连 116620)

水飞蓟素(Silymarin)是从菊科植物水飞蓟Silybum marianum(L.)Gaertn.的果实和种子中提取精制而得的黄酮木脂素类成分[1]。具有保肝[2]、抗氧化、延缓衰老[3]、保护心肌[4]、抗肿瘤[5]等作用，临床上用于急、慢性肝炎、早期肝硬化、酒精肝等疾病[6]。水飞蓟素难溶于水，易溶于丙酮、乙酸乙脂、甲醇、乙醇，微溶于氯仿[7]。由于水飞蓟素的水溶性和脂溶性差，生物利用度低，含70%～80%水飞蓟素标准提取物从动物和人胃肠道仅吸收20%～50%[8]，影响其在临床上的使用，将水飞蓟素制成缓释制剂可以通过控制药物的溶解、扩散和渗透提高生物利用度[9]。本文从水飞蓟素成分、缓释制剂分类等方面进行了综述。

1 化学成分

图1 水飞蓟宾，异水飞蓟宾，水飞蓟亭，水飞蓟宁的结构式

水飞蓟素是一种黄酮醇苷[10]，与其他类黄酮在化学上的主要区别是它的异构体被一个针叶树醇基团所取代[11]，目前国际上用于制剂的水飞蓟素中总黄酮木脂素的含量为80%左右，其中主要含有水飞蓟宾(silibinin)，异水飞蓟宾(isosilibinin)，水飞蓟亭(siliehristin)，水飞蓟宁(silidinain)，结构如图1所示。从医学角度来看，水飞蓟素和水飞蓟宾被发现具有细胞保护作用，尤其是肝保护作用[12]，其中水飞蓟宾量最高，保肝活性也最高[13]。

2 缓释制剂

2.1 骨架型缓释制剂

2.1.1 凝胶型骨架缓释制剂

2.1.1.1 羟丙基甲基纤维素缓释制剂

羟丙基甲基纤维素用于食品和药剂已30余年，特别是近年来广泛用于口服骨架型控释、缓释制剂，作为阻滞剂以调节药物的释放[14]。李庆国等[15]以聚乙烯吡咯烷酮(PVP)为载体，以羟丙基甲基纤维素为缓释材料制备水飞蓟素缓释片，制得的缓释片可持续释放12 h，累积释放度可达96.87%。Yu-Yong S U等[16]以泊洛沙姆为载体制成固体分散体，再以羟丙基甲基纤维素为骨架材料制备的水飞蓟素缓释胶囊，在pH为7.5的磷酸盐缓冲液中可持续释放12 h，累积释放度达到99.6%，该方法制得的固体分散缓释胶囊具有良好的增溶效果与缓释效果，且制备工艺简单易行。

2.1.1.2 天然胶类缓释制剂

以天然胶类为骨架材料制成的是缓控释口服固体制剂中最简单、性价比最高的剂型[17]。王峰等[18]利用明胶与阿拉伯胶作为囊材，采用微囊化技术将水飞蓟宾制备成缓释微囊。发现，微囊在前2 h的累积释放量约为40%，8 h药物累积释放量约为80%，12 h内水飞蓟宾明胶微囊累积释放90%左右，通过对比发现水飞蓟宾缓释微囊和水飞蓟宾原料药的t1/2分别为(18.5767±1.0586) h、(13.2565±2.1738) h，AUC分别为(212.09407±10.1716) mg·L-1·h、(165.1097±12.7357) mg·L-1·h，与水飞蓟宾原料药相比具有良好的缓释作用。

王建筑等[19]以魔芋胶为骨架材料，将水飞蓟素和PEG6000以1:3的比例制备成固体分散体，采用粉末直接压片法制备了水飞蓟素缓释片。结果表明，制备的缓释片可持续释药12 h，累计释放药物92%以上，与普通片剂和胶囊的释药时间(5～6 h)相比延长了一倍。

2.1.1.3 聚乙烯醇缓释制剂

在医学上，可将聚乙烯醇与药物混合制得缓释载药制剂。Ahmed H等[20]以聚乙烯醇为稳定剂和结合剂，采用超声沉淀技术和冷冻干燥工艺制备了水飞蓟素冻干纳米混悬片(LNT)。当聚乙烯醇的浓度增加时，观察到水飞蓟素LNT崩解时间延长，这是因为聚乙烯醇具有粘性，因此可以作为粘合剂，制成具有长崩解时间的片剂。

2.1.2 溶蚀性骨架缓释制剂

2.1.2.1 聚乙二醇缓释制剂

Cheng Lu等[21]以聚乙二醇为可溶性基质制成水飞蓟素口服固体分散体，探讨多组分同步释放。当以蒸馏水为释放介质，药物与PEG 6000比例为5:95 时，12 h可释放药物92.21%，具备了缓释作用。他们还比较了不同酸碱度下的药物释放程度，发现在pH分别为1.2、4.0和6.5时，药物释放分别下降至55%、65%和90%，可以看出在以PEG为载体制备水飞蓟素固体分散体时，一定程度上可以控制释药速度，减少给药次数，提高生物利用度。

2.1.2.2 硬脂酸缓释制剂

Yanni Ma等[22]将水飞蓟素包裹在硬脂酸修饰的白芨多糖中制成纳米粒，并对其体外释放进行研究，发现纳米粒在37 ℃、pH为7.4的介质中可持续释放近一周，累积释放量可达95%，并且由于药物和自组装胶束之间的静电相互作用造成的药物缓慢释放，没有在前几个小时释放大量药物的突释现象。

2.1.2.3 单硬脂酸甘油酯缓释制剂

Zhi-hong Liu等[23]以聚氧乙烯硬脂酸酯(S40)、单硬脂酸甘油酯(GMS)和硬脂酸(SA)为基质，将熔化的药物活性成分与适当的基质混合，然后将混合物滴入制冷剂中制备了滴丸。缓释滴丸不仅有效改善了水飞蓟素五种活性成分的溶解度，还能在体内同步和持续释放五种活性成分。体外溶出试验表明，水飞蓟素5个组分12 h累积释放量均超过74%。小猎犬口服滴丸和胶囊后，Cmax分别为0.8183±0.07、3.333±0.516 μg·mL-1，Tmax分别为0.8750±0.13、0.90±0.14 h，AUC分别为2.274±0.90、1.8452 g·h·mL-1，制得缓释滴丸的生物利用度是普通胶囊的1.3倍。

2.1.3 不溶性骨架缓释制剂

Xia Cao等[24]制备了由水飞蓟素固体分散体、亲水性凝胶基质和负载水飞蓟素的多孔二氧化硅纳米粒(PSNs)组成的三天释放制剂。结果表明，给药后血浆药物浓度迅速升高。随后，在整个实验过程中发现高血药浓度随着药物的释放一直持续到72 h。比格犬体内药物动力学结果显示，三天释放制剂、PSNs和市售的片剂的Tmax分别为10 h、12 h、1 h，Cmax分别为338.12 ng/mL、241.2 ng/mL、490.9 ng/mL，AUC0-∞分别为25.8 μg·h·mL-1、14.3 μg·h·mL-1、和3.56 μg·h·mL-1，三天释放剂的t1/2为54.3 h，分别为PSNs和市售片剂的2.43倍和5.72倍。可以看出，该三天释放配方提高了药物的吸收和生物利用度，具有明显的缓释作用。

2.2 胃漂浮型缓释制剂

胃漂浮型缓释制剂比重小于胃液(1.004～1.101)，因此在胃中具有很好的漂浮性能，与胃液接触时，在制剂周围形成一层水合凝胶层，使药物以期望的速率从系统中缓慢释放，并具有重现性[25]。Rajeev GARG等[26]用羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素等其他辅料制备了水飞蓟素漂浮泡腾片。泡腾片在37 ℃左右可立即漂浮，并保持漂浮长达24 h而不发生分离。当微晶纤维素的用量分别为0 mg、20 mg、40 mg时，药物在24 h分别释放65.23%、78.67%、83.41%。

2.3 薄膜包衣型缓释制剂

薄膜包衣技术就是将薄膜包衣粉中加入溶媒，形成分散均匀的混合物，经喷膜包衣，形成数微米厚的塑性薄膜，将其包裹于加工物上的工艺过程[27]。赵海茵等[28]应用离心造粒法以Eudragit RS 30D/RL 30D为包衣材料制备缓释微丸。通过对不同包衣增重的释放度进行比较，发现当包衣增重量为7%时，有较好的缓释效果。由于Eudragit RS 30D和Eudragit RL30D形成的孔道分别为0.1～0.6 μm，1～5 μm，所以将两者共同利用，可以有效调节包衣型缓释微丸的释药速度。在包衣增重为7%的条件下，对两种包衣材料的不同比例的微丸的释放速度进行比较，结果表明，当EudragitRS/RL的比例为4:1时，制成的微丸有缓释作用，此时药物在12 h内缓慢释放，4.7 h释放50%，12 h累积释放度达92%。

2.4 渗透泵型缓释制剂

渗透泵型缓释控释制剂是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种制剂技术[29]。Manisara Phiriyawirut等[30]以醋酸纤维素(CA)为载体制备水飞蓟素固体分散体。采用全浸泡法研究了水飞蓟素在静电纺纤维素垫中的释放，发现在480小时的测试期内，水飞蓟素逐渐从负载药物的电纺膜中释放出来。结果表明，水飞蓟素的释放量随着醋酸纤维素溶液中初始载药量的增加而增加，当载药量为2.5%、5%、7.5%、10%、15% 和20%时，水飞蓟素分别释放54%、57%、60%、69%、70%和77%。

3 结 语

为了使水飞蓟素这种溶解度差、渗透性低的药物能更好的发挥药效，可将其制成缓释制剂，提高生物利用度。但水飞蓟素是多组分药物，在制备缓释制剂时要考虑组分之间的相融以及突释产生的毒副作用，所以要控制载体辅料之间的比例及载体的用量，使缓释制剂达到更好的效果。相信随着医药工业的飞速发展，水飞蓟素的缓释技术将有更多新的突破。