中药治疗特发性肺纤维化系统评价/Meta分析的再评价＊

2021-07-02张海龙李建生

世界科学技术-中医药现代化 2021年4期

王露，张海龙，2＊＊，张东，郭雯，李建生

(1.河南中医药大学呼吸疾病中医药防治省部共建协同创新中心郑州 450046；2.河南中医药大学第一附属医院郑州 450003)

特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF)是一种致残率高、病死率高的重大慢性呼吸系统疾病，严重危害公众健康。临床主要表现为进行性加重的呼吸困难，伴限制性通气功能障碍和气体交换障碍，其发病率为17.4/100，000[1]，确诊后中位生存期仅3-5年，5年生存率30%-50%[2]，临床上缺乏早期诊断手段，一旦发现多为中、晚期，治疗上除指南推荐的吡非尼酮、尼达尼布及肺移植之外，目前仍缺乏其他有效的治疗手段。

IPF在中医传统文献中无与之完全对应的名称，根据其临床表现及特征，多数学者认为该病归属于中医肺痿或肺痹范畴[3,4]。近年来，较多中药治疗IPF的临床研究表明，中药联合西药常规治疗可以改善相关症状，提高临床疗效[5-11]。随着循证医学的发展，中药治疗IPF临床研究不断增加，中药治疗IPF的系统评价/Meta分析研究也日趋增多，低质量的系统评价/Meta分析被推荐为高级别证据将会给临床决策带来误导，系统评价/Meta分析的再评价研究对于其质量的判定具有重要意义。因此，本研究对已发表的中药治疗IPF系统评价/Meta分析的方法学质量及结局指标进行再评价研究，明确其方法学质量和结局指标证据的质量等级，以期为临床医师提供更科学的决策支持。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

①中药治疗IPF的系统评价/Meta分析文献；②语言限中英文；③干预措施：试验组采用中药或中成药联合或不联合西药，对照组采用西药或安慰剂。

1.2 文献排除标准

①重复发表的文献；②非系统评价文献；③无法获取全文的文献；④试验组未采用中药治疗；⑤研究对象不符合IPF诊断。

1.3 文献检索方法

计算机检索中国生物医学库、中国知网、万方、维普中文数据库，英文检索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of science数据库，均自建库以来至2019年12月19日。检索范围包括期刊、会议、报纸、毕业论文等，检索词均采用主题词结合自由词的方式。中文检索词包括肺纤维化、肺间质纤维化、特发性肺纤维化、特发性肺间质纤维化、肺痿、中医、汤药、草药、中药、中成药、系统综述、Meta分析、荟萃分析等，英文检索词包括“Pulmonary Fibrosis”“Idiopathic Pulmonary Fibrosis”“IPF”“interstitial lung disease”“Medicine，Chinese Traditional”“Chinese traditional medicine herb”“Chinese traditional medicine”“Chinese medicine”“systematic review”“Meta analysis”等；以PubMed数据库为例(图1)。

图1 PubMed检索策略

1.4 资料提取

两位评价者按照既定标准分别进行文献筛选和相关资料提取。运用EndNoteX8软件管理筛选的文献，对检索的文献进行合并，删除重复后根据文献纳入、排除标准，进行初筛，初筛后下载、阅览全文，排除仍不符合标准的文献，最终纳入符合标准的文献。对符合标准的文献进行数据提取，提取内容包括题目、作者、发表年份、干预措施、风险偏倚评价工具、主要结论、结局指标。最终纳入的文献采用AMSTAR2[12]文献质量评价量表，和GRADE工具[13]进行评估。

2 结果

2.1 文献筛选流程(图2)

图2 文献筛选流程

2.2 纳入文献的基本特征

最终纳入的14篇[14-27]文献中，包含项原始研究212项，共纳入样本量12831；其中2篇[26，27]英文文献，12篇[14-25]中文文献；3篇[14,17,18]硕士论文，11篇为期刊发表论文。所纳文献中，4篇[14,19，20,25]采用中药治疗与西药治疗相比较，3篇[18,22,24]采用中药联合西药与单纯西药治疗进行比较，1篇[17]采用中药与安慰剂、中药与西药、中药联合西药与单纯西药进行比较，1篇[26]采用中药与西药、安慰剂，中药联合西药与西药、西药联合安慰剂进行比较，2篇[23,27]采用中药与西药、中药联合西药与单纯西药进行比较，1篇[21]采用中药与安慰剂、中药联合西药与西药进行比较；1篇[15]采用中成药联合西药与西药进行比较，1篇[16]采用中成药联合西药与西药、中成药与西药进行比较；纳入研究质量评估工具，8篇[16，17,19-21,25-27]采用Cochrane风险偏倚评估工具，6篇[14，15,18,22-24]采用Jadad评分量表(表1)。

2.3 纳入文献方法学质量评价

运用AMSTAR2量表对14篇系统评价/Meta分析进行方法学质量评价，3篇[16,18,27]低质量，11篇[14,15,17,19-26]极低质量。文献质量等级主要依据7个关键条目2、4、7、9、11、13和15。条目2不符合14篇文献(100%)，14篇文献均没有提供前期设计方案，3篇[17,26,27]文献在PROSPERO注册，余11篇未注册；条目4符合文献2篇(14.3%)，部分符合12篇(85.7%)，6篇[14,15,19,20,23,24]文献检索不全面，其中4篇[14,15,19,24]只检索了PubMed一个英文数据库，2篇[20,23]未进行英文数据库的检索，仅有2篇[16,21]检索了灰色文献，其余均未进行灰色文献检索；条目7符合6篇文献(42.9%)，部分符合7篇(50%)，不符合1篇(7.1%)，6篇[16-18,20,26,27]提供了详细的清单文献，7篇[14,15,19,21,23-25]提供的清单文献不够具体，1篇[22]未提供纳入和排除的清单文献；条目9符合文献14篇(100%)，14篇文献均采用了风险偏倚工具对纳入的原始研究进行了风险偏倚评估；条目11符合9篇文献(64.3%)，部分符合5篇(35.7%)，14篇文献数据合成选择方法均正确，但5篇[14,17,21,24,26]文献在进行部分结局指标Meta分析时并未解释异质性原因及校正；条目13符合13篇文献(92.9%)，不符合1篇(7.1%)，1篇[25]在讨论时未考虑和解释风险偏倚对结果的影响，余13篇均有考虑和解释；条目15符合文献13篇(92.9%)，不符合1篇(7.1%)，1篇[15]未评估发表偏倚的可能性，余13篇均使用漏斗图检验发表偏倚。非关键条目10，6篇文献[16,20,22,23,26,27](42.9%)部分符合，虽描述资助来源但未详细描述资助者扮演角色，余8篇(57.1%)未说明资助来源；条目16符合文献3篇[17,26,27]声明了利益冲突，余11篇文献均未说明相关利益冲突。详细结果见表2。

表2 中药治疗特发性肺纤维化系统评价/Meta分析文献AMSTAR2量表评估

2.4 纳入文献证据质量分级结果

利用GRADEEpro3.6软件对纳入14篇文献的106次结局指标进行证据质量等级分级，结果显示106次结局指标均存在局限性，均没有升级因素。4篇[17,18,21,27]文献采用结局指标FVC，证据质量等级均为低；2篇[24,25]文献中有结局指标FVC%，1篇[24]证据质量中等，1篇[25]证据质量等级低；4篇[14,17,18,26]文献中采用结局指标FEV1，1篇[14]证据质量等级极低、余3篇证据质量等级均为低；3篇[14,17,25]文献中采用结局指标FEV1%，证据质量等级低；3篇[14,17,18]文献中采用结局指标FEV1/FVC，证据质量等级均为低；8篇[14,15,17-21,26]文献中采用DLco结局指标，1篇[20]证据质量等级中等，其余7篇证据质量等级低；3篇[24,25,27]文献中采用DLco%结局指标，1篇[24]证据质量等级中等，余2篇证据质量等级低；5篇[17-21]文献中采用结局指标TLC，1篇[20]文献证据质量等级中等，其余4篇证据质量等级低；2篇[24,27]文献中采用结局指标TLC%，1篇[24]文献证据质量等级中等，1篇[27]文献证据质量等级低；4篇[17,18,20,26]文献中采用VC结局指标，1篇[20]证据质量等级中等，余3篇证据质量等级低；12篇[15-25,27]文献中采用PaO2结局指标，1篇[20]证据质量等级中等，余证据质量等级低；8篇[14,17,20-22,25-27]文献中采用6MWT结局指标，3篇[17,21,25]证据质量等级极低，余5篇证据质量等级低；7篇[14,17,19,21,25-27]文献中采用SGRQ结局指标，证据质量等级均为低；2篇文献[26,27]中采用死亡结局指标，1篇[26]证据质量等级低，1篇[27]证据质量等级极低；2篇文献[26,27]中采用急性加重率结局指标，1篇[26]证据质量等级低，1篇[27]证据质量等级极低；10篇[14-19,22-25]文献中采用临床有效率的结局指标，1篇[24]证据质量等级为中等，余9篇证据质量等级均低，10篇文献中仅有4篇[14,15,18,24]文献的临床疗效率提到参考标准，其余6篇未提及参考标准；6篇文献[14,18-21,25]中采用临床症状结局指标，均有咳嗽症状，3篇[14,20,25]文献中采用喘息症状，2篇[14,20]采用气短症状，2篇[18,20]采用啰音体征，6篇文献中有1篇[14]文献中喘息、气短，1篇[21]中咳嗽这3个结局证据质量等级极低，其余症状指标证据质量等级均为低，6篇文献中只有2篇[14,18]提及参考标准且2篇参考标准一样，其余4篇未提及参考标准；3篇[17,19,20]文献中采用肺部影像结局指标，1篇[17]证据质量等级极低，1篇[19]证据质量等级低，1篇[20]证据质量等级中等；11篇[15,16,18-23,25-27]结局指标采用不良反应，8篇[15,16,18,20,22,23,25,27]不良反应为描述性分析，11篇文献中有1篇[20]证据质量等级为中等，2篇[15,16]文献中的不良反应结局指标证据质量等级极低，其余证据质量等级低；具体结果见表3。

表3 中药治疗特发性肺纤维化评价/Meta分析文献GRADE证据质量分级结果

续表

3 讨论

IPF是一种死亡率较高的慢性复杂性呼吸系统疾病，2018年5月被我国《第一批罕见病目录》收录，是目前医学治疗的难题。近年来已有大量临床研究表明中药联合西药治疗IPF具有较好的临床效果，从本研究纳入的文献来看，近两年中药治疗IPF的系统评价/Meta分析所占比例高达50%。源于多个随机对照试验的系统评价/Meta分析结果被认为是最佳的疗效证据[28]，但系统评价/meta分析并非全部是可靠的，真实可靠性低的系统评价/Meta分析结果有可能误导临床医师及研究者的使用[29]。系统评价/Meta分析的可靠性受方法学质量的影响[30]，结局指标证据的强度可反应系统评价/Meta分析的真实性[31]，真实性和可靠性影响着系统评价/Meta分析的质量。为更好的解决IPF的治疗难题，发挥中药治疗IPF的独特优势，IPF的中药治疗需要提供高质量、高强度的循证医学证据。故本研究运用AMSTAR2量表和GRADE评价系统对中药治疗IPF系统评价/Meta分析进行方法学质量和证据的再评价研究，评估系统评价/Meta分析的真实性和可靠性，以期为临床医师提供更为真实可靠的证据参考。

3.1 方法学质量

本研究运用AMSTAR2量表评估系统评价/Meta分析文献的方法学质量结果示无高等和中等质量，低质量(21.4%)，极低质量(78.6%)。纳入的文献在关键条目9、13和15符合率较高，分别为100%、92.9%、92.9%。然而系统评价/Meta分析文献质量低或极低主要原因为：①关键条目2，没有提供前期的临床研究方案，大部分文献未进行注册；②关键条目4，大部分文献检索不全面，未进行灰色文献的检索；③关键条目7，对于筛选文献提供的清单不够具体；④关键条目11，部分文献做Meta分析时并未对异质性来源有详细的解释及校正；⑤非关键条目10和16，未说明详细资助来源和相关利益冲突。

3.2 证据强度

从本研究纳入文献的结论来看，几乎全部系统评价/Meta分析表明中药联合或不联合西药较西药治疗IPF有优势，但运用GRADEpro3.6软件对纳入的14篇文献的106次结局指标进行证据质量分级，没有高等证据质量的指标，仅有10次(9.4%)中等质量的结局指标，其结果可能接近真实值，低质量结局指标78.3%，极低质量结局指标12.3%，提示90.6%的结局指标效果与真实值有很大的差别。其主要降级因素为局限性、不精确性和发表偏倚3个方面。局限性降级主要为原始研究文献随机分组、盲法未明确提出，失访情况报告不明确。异质性较大为不精确性的主要原因，而异质性较大主要由于原始研究异质性大和系统评价/Meta分析统计方法的异质性。发表偏倚的主要原因是原始研究中随机对照临床试验纳入的样本量小。14篇文献均没有升级因素。就本研究纳入的结局指标而言，临床有效率、症状相关指标的参考标准在原始研究中部分并未提及，未有统一标准，在一定程度上会降低证据强度的可信度。

3.3 对未来中药防治IPF的建议

本研究数据表明，证据强度较低的原因主要是由于原始研究文献质量和系统评价的方法学质量较低。对于中药防治IPF的研究，①未来应明确西医IPF及中医证候诊断，在此基础上科学设计中药治疗IPF的临床研究，可参考Consolidated Standards of Reporting Trials，CONSORT)声明[32]、中药随机对照试验指南[33]等设计临床研究。研究对象应突出中医药临床特色，具有辨证分型；对IPF干预措施应详细描述，包括何时、如何实施干预；说明总样本量确定的计算方法；对随机序列的分配方法、盲法、随访日期及情况应详细描述；临床研究应在临床试验或研究注册平台进行研究方案的注册并定期上传实验进展和报告。②建立IPF病证结合模式下的中医临床疗效评价标准[34]，有针对性的选择IPF疗效评价指标。病的指标选择如肺部影像学、肺功能等。研究表明肺部影像学可为判断IPF预后的独立预测指标[35]，肺功能指标的纵向变化是IPF死亡率的重要预测指标和进展指标[34]；证的疗效指标选择应结合IPF疾病特点，选取与中医证候相关性指标；生活/生存质量应选择IPF特异性量表，如圣·乔治呼吸疾病问卷(SGRQ)IPF专用版(SGRQ-I)、IPF患者健康相关中医生活质量评价量表(IPF-TCM-HRQOL32，简称IPF-TQ32)等，(SGRQ-I)可反应IPF患者的治疗效果及生存质量，IPF-TQ32是基于我国社会特点并考虑中医学诊疗特色的评价生存质量量表[36]；同时应注重其他指标，如卫生经济学指标，IPF给患者带来沉重经济负担，我国IPF患者的次均住院费用高达19645元[37]，美国一项研究结果显示IPF的直接经济负担为每人年约204782元[38]，因此对卫生经济学具有重要意义。③在进行IPF系统评价时，系统评价者应先学习质量评价工具，如AMSTAR量表、GRADE系统、PRASMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta Analysis)量表等；制定好系统评价计划，并在系统评价之前对方案进行注册；查阅文献制定较为全面的IPF文献检索策略，根据主题词和自由词制定检索式；提供详细的筛选文献清单；说明资助来源及相关利益冲突；以提升系统评价/Meta分析的质量。