二陈汤在代谢性疾病中的作用机制研究进展＊

赵 田，战丽彬

(南京中医药大学中医学院·中西医结合学院中医脾藏象现代研究实验室 南京 210023)

二陈汤始见于宋代《太平惠民和剂局方·卷四》，是治疗痰湿证的基础方。原方由半夏、橘红各15 g、白茯苓9 g、甘草4.5 g，生姜7片，乌梅1个组成，方中半夏、橘红等量合用，相辅相成，有燥湿化痰、理气行滞之功，佐以茯苓健脾渗湿，加生姜助半夏、橘红降逆化痰且制半夏之毒，少许乌梅收敛肺气，以甘草健脾和中、调和诸药。全方结构严谨，标本兼顾，共奏燥湿化痰，理气和中之功，主治因脾失健运，湿聚成痰所致痰湿证。《医方集解》称“治痰通用二陈”，通过对其加减化裁，历来被广泛应用于呼吸系统、消化系统等各类痰证疾病中。但近年来基础实验与临床研究发现，痰湿也是代谢性疾病重要致病因素，其不良转归影响着疾病发病症状和进程，二陈汤在代谢性疾病中亦表现出良好的防治和干预疗效，但其具体作用方式尚不明晰，研究较为零散。因而本文通过对二陈汤及其加减方干预代谢性疾病的作用机制进行概述，以期为进一步深入挖掘痰湿在代谢性疾病的现代生物学基础研究，扩大二陈汤临床运用提供参考，为今后的机制研究提供方向。

1 肥胖

肥胖(Obesity)是指由于过食或缺乏运动导致机体摄入的热量超过其消耗的热量，体重超过正常范围，体内脂肪尤其是三酰甘油积聚过多的一种状态。其不良转归易导致糖尿病、高血脂、脂肪肝及心脑血管并发症等多种疾病的发生，是代谢性疾病发病的重要基石。中医学将肥胖者称为“肥人”“甘肥贵人”，将肥胖归为“肥满”“痰证”“水肿”等范畴。“肥白人必多痰”，多因脾虚气弱，水谷精微不化或饮食不节，过食肥甘厚味致痰湿内生，痰湿是肥胖的主要病机。动物实验与临床疗效观察发现，二陈汤及其加减方对单纯性肥胖和继发性肥胖均有一定作用，可减轻体重，改善胰岛素抵抗，降低血脂尤其是三酰甘油(Triglyceride，TG)、总胆固醇(Total Cholesterol，TC)含量，减轻临床症状[1-5]。

肥胖通过脂肪组织过度的脂解以及脂肪因子的异常分泌诱导胰岛素抵抗的发生[6]，并伴有周身的轻度慢性炎症状态[7]。而二陈汤可通过改善脂质代谢，改善胰岛素抵抗，降低炎症反应干预肥胖。具体作用机制如下：①调节脂肪组织功能：二陈汤上调肥胖大鼠内脏脂肪组织脂蛋白脂酶(Lipoprotein Lipase，LPL)蛋白表达，增强脂解作用[8]；二陈汤及其加减方改善肥胖患者及动物脂肪因子分泌失常，逆转皮下及内脏脂肪组织、循环中脂肪因子mRNA及蛋白的异常表达，下调内脏脂肪素(Pre-BCell Colony-Enhancing Factor，PBEF)、瘦素(Leptin，LEP)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(Plasminogen Activator Inhibitor-1，PAI-1)含量，上调脂联素(Adiponectin，APN)含量[9-11]，进而调节糖脂代谢。脂质组学分析显示，二陈汤主要作用于神经酰胺和甘油三酯代谢通路[9]。②调节胰岛素信号转导：二陈汤可上调肥胖大鼠肝脏和内脏脂肪组织中胰岛素受体(Insulin Receptor，IR)、胰岛素受体底物1(Insulin Receptor Substrate-1，IRS-1)和小窝蛋白(Caveolin-1，Cav-1)的mRNA表达[12]，改善胰岛素抵抗。③调节能量代谢：二陈汤可促进自主活动，减少睡眠次数，从而增加能量消耗，改善肥胖小鼠脾虚湿困症状[13]；加味二陈汤可抑制肥胖幼鼠肝脏法尼酯衍生物X受体(Farnesoid X Receptor，FXR)的表达进而改善能量代谢情况[14]。④减轻炎症反应：二陈汤可降低肥胖小鼠脂肪细胞中冠状结构，减少炎性细胞和F4/F80免疫反应性巨噬细胞数量；降低肝脏组织中肿瘤坏死因子α(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)、白细胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)含量[9]，减少炎性反应。⑤其他：基于整合药理分析显示二陈汤改善肥胖的作用机制可能还与神经系统通路、T细胞受体信号通路上的相关靶点有关[15]，但仍待实验进一步验证。

2 2型糖尿病

2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM)是以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，中医将其归属于“消渴”范畴，并将早期糖耐量异常现象归属为“脾瘅”。肥胖是T2DM的主症，多因长期过食肥甘，“肥则碍胃，甘则滞脾”，脾气不运致津液内停，痰湿内生，“肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴”，消渴日久，造成脏腑虚损或络瘀脉损。痰湿是2型糖尿病，尤其是肥胖2型糖尿病形成的重要病理因素。研究发现，二陈汤加减方可改善糖尿病患者前期糖耐量异常，提高胰岛素敏感性，延缓糖尿病前期进程[16,17]；降低患者体重，改善胰岛素抵抗，改善血糖、血脂代谢紊乱[18-20]；改善周围神经病变，提高感觉神经和运动神经传导速度[21]；降低心血管高危因素，减少心肌、肾功能损害，减少大血管及微血管病变[22,23]，延缓糖尿病并发症发生发展速度。

高水平游离脂肪酸(Free Fatty Acid，FFA)影响肝脏和骨骼肌组织中的葡萄糖利用[6]，并通过氧化损伤[24]和淀粉样沉积[25]导致胰岛细胞功能障碍，炎症激活细胞内途径干扰胰岛素信号的传导，是导致糖尿病发生的重要原因。目前已知二陈汤干预糖尿病的机制如下：①改善胰岛功能：二陈汤可增加代谢紊乱小鼠肝脏、内脏及皮下脂肪组织中细胞周期素依赖性激酶5(CDK5)调节亚单位相关蛋白1类似物1(CDK5 Regulatory Subunit Associated Protein 1-Like 1，CDKAL1)表达，进而改善胰岛细胞功能，促进胰岛素的分泌，改善葡萄糖耐量[26]。②减轻炎症反应，调节免疫：二陈汤加减方可降低糖尿病患者血清炎症因子超敏C反应蛋白(Hypersensitive C-reactive Protein，hsCRP)、降钙素原(Procalcitonin，PCT)、同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)、胱抑素C(Cystatin C，CysC)、基质金属蛋白酶-9(Matrix Metalloproteinase-9，MMP-9)含量，减少大血管与微血管损伤[27,28]，从而降低并发症的发病风险；并通过作用于外周血T淋巴细胞，降低辅助性T细胞(T Helper Cell，Th)Th1数量和Th1/Th2比值，提高Th2数量，改善机体免疫应答反应的功能紊乱，提高患者免疫力[29]。

3 非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)是指除酒精以外的其他已经明确有肝损作用因素所致成的，以肝细胞内脂肪过度沉积，肝脏发生弥漫性脂肪浸润为主要特征的临床综合征。中医学将其归为“胁痛”“痞满”“湿阻”“肝积”等范畴，多因过食肥甘，损伤脾胃，化湿生痰，内积于肝，病久则导致肝络闭阻，痰瘀互结。痰瘀互结是NAFLD的重要病机。研究发现，二陈汤是干预NAFLD的核心方剂[30]，二陈汤加减方及二陈汤配合治疗可改善脂肪肝患者及动物胰岛素抵抗，减少肝脏脂肪堆积和炎症损伤，降低肝功能指标，提高肝脾CT值，延缓NAFLD的疾病进程[31-35]。

NAFLD的病程演变包括从单纯性脂肪肝(脂肪变性)到非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH)、肝纤维化直至肝硬化[36]，而二陈汤对疾病每个阶段均可产生一定正面影响，具体机制如下：①改善脂代谢异常：二陈汤加减方下调NAFLD大鼠肝细胞线粒体解偶联蛋白2(Uncoupling Protein 2，UCP2)mRNA表达和血清LEP含量[37,38]，上调NAFLD患者及大鼠血清APN含量[39,40]，改善肝脏脂肪沉积。②调节胰岛素信号转导：体内外实验研究显示，二陈汤及其加减方作用于肝细胞内IRS-1/蛋白激酶B(Protein Kinase B，PKB/AKT)信号通路，下调IRS-1ser307蛋白，降低IRS-1蛋白活化水平，上调PKBser473蛋白表达，促进PKB蛋白磷酸化，改善胰岛素抵抗[41,42]。③减轻氧化损伤，调节能量代谢：二陈汤可降低NAFLD动物肝组织中细胞色素P450-2E1(Cytochrome Oxidase P450-2E1，CYP2E1)、超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase，SOD)、丙二醛(Malondialdehyde，MDA)含量，减少氧化应激反应，恢复线粒体能量代谢能力，其中陈皮、法半夏分别在其中发挥重要作用并协同增效[43,44]。④减轻炎症反应：体外实验表明，二陈汤加减方可抑制肝细胞内C-Jun氨基末端激酶1(C-Jun N-terminal Rinase 1，JNK1)/转录激活因子(Transcription Activator，AP-1)通路[45]；动物实验显示，二陈汤及其加减方可下调肝脏组织中核转录因子κB(Nuclear FactorκB，NF-κB)、IL-1β、单核细胞趋化因子-1(Monocyte Chemotactic Factor-1，MCP-1)、白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、TNF-α、MMP-9表达[46-48]，从而减缓NASH的炎性损伤。⑤其他：临床研究发现，二陈汤及其加减方可降低血清血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)水平，保护肝脏内微循环[49]，延缓肝脏炎症及肝纤维化的病理进程；还可改善轻度NAFLD患者体质，调整偏颇体质尤其是痰湿体质趋向于平和体质，从而延缓疾病进程[50]。

4 高脂血症及动脉粥样硬化

高脂血症(Hyperlipidemia，HLP)是指血浆中胆固醇或(和)甘油三酯的含量超过正常上限的一种异常状态，因脂质多与血浆中蛋白结合，故又可称为高脂蛋白血症，中医学将其归属为“痰证”、“胸痹”、“血浊”等范畴。高脂血症是动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)最重要的风险因素之一，多因脂质沉积在动脉内膜导致血管内皮损伤，血液粘稠度、血液流动发生改变，血管内粥样斑块脱落易导致心脑血管临床不良事件的发生。多因脾胃虚弱或饮食不节，恣食肥甘，脾失运化致水谷精微清浊难分，形成脂浊，阻碍气机、津液循行，导致痰浊内生，日久阻碍血行，痰瘀互结，浸淫脉络，沉积血脉所致[51]，痰湿是重要的致病因素。研究发现，二陈汤加减方可改善临床患者和模型动物血脂异常，降低TG、TC、低密度脂蛋白胆固醇(Lowdensity Lipoprotein Cholesterol，LDL-C)，提高高密度脂蛋白胆固醇(High-density Lipoprotein Cholesterol，HLDC)含量，降低体重和身体指数，减少斑块面积，改善血液流变异常等症状且无药物不良反应[52-57]。

具体调节机制上，除了调节脂质代谢紊乱，二陈汤还可通过减少炎症反应和氧化损伤，保护血管内皮细胞：①改善脂代谢异常：二陈汤含药血清可提高巨噬细胞脂质吞噬功能，调节巨噬细胞泡沫化进程[58]；动物实验表明，二陈汤上调模型动物血浆中胆碱类代谢产物胆碱、磷脂酰胆碱、甘油磷脂酰胆碱含量[59]，减少脂质沉积；逆转肝脏和内脏脂肪组织中低密度脂蛋白受体(Low Density Lipoprotein Receptor，LDLR)、极低密度脂蛋白受体(Very Low Density Lipoprotein Receptor，VLDLR)、ATP结合盒转运子A1(ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1)、B类1类清道夫受体(Scavenger Receptor-Class B Type1，SRB1)的异常表达[60]；下调肝组织长链脂酰辅酶A合成酶(Long-chain Acyl-CoA Synthetase，ACSL)中ACSL1、ACSL4表达[61]；上调肝脏[62]、内脏脂肪和骨骼肌组织中过氧化物酶体增殖物激活受体γ(Peroxisome Proliferator-Activated Receptorγ，PPARγ)和骨骼肌中LPL表达[63]；上调内脏脂肪和肝脏组织中小窝蛋白(Caveolin-1，Cav-1)表达[60,64]，激活Cav-1/PI3K/AKT信号通路[65]，通过调节脂质转运蛋白、脂代谢酶以及相关信号通路上分子表达，改善模型动物脂代谢紊乱。药物配伍是二陈汤发挥降脂作用的关键，乌梅、生姜在其中发挥重要作用[66-67]，目前主要从化学成分的变化探讨对降脂药效的影响[68]，具体机制尚不清楚。②减轻炎症反应：二陈汤加减方可降低AS小鼠血清、主动脉壁及瓣膜TNF-α、白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)的表达，减少炎性损伤[69]。网络药理学分析显示，二陈汤改善HLP与AS作用机制与NF-κB信号通路密切相关[70]。③保护血管内皮功能：二陈汤加减方可降低模型动物血清内皮素(Endothelin，ET)含量，升高血清一氧化氮(Nitric Oxide，NO)浓度，调节ET/NO系统的平衡[71,72]，维持血管正常的收缩与舒张状态；下调主动脉血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)[73]、氧化型低密度脂蛋白(Oxidized-Low Density Lipoprotein，ox-LDL)和主动脉细胞间黏附分子-1(Intercellular Adhesion Molecule 1，ICAM1)的表达[74]，阻断Rho/Rho激酶(Rho Associated Coiled-Coil Forming Protein Serine/Threonine Kinase，ROCK)传导途径[75]，从而减少内皮损伤；体内外实验显示，二陈汤加减方保护血管内皮作用与激活转化生长因子β(Transforming Growth Factorβ，TGFβ)/磷 脂 酰 肌 醇3-激 酶(Phosphatidylinositol 3-Kinase，PI3K)/AKT/一氧化氮合酶(Endothelial Nitric Oxide Synthase，eNOS)信 号 通 路[72,76]，抑 制TNF-α/NADPH氧化酶(NADPH Oxidase，Nox4)/NF-κB/缺氧诱导因子-1α(Hypoxia Inducible Factor-1α，HIF-1α)信号通路有关[73,77]，网络药理预测二陈汤还可通过调控胶原的生物合成、代谢及平滑肌细胞的增殖等途径促进内皮细胞损伤的修复[78]。

陈皮、半夏药对在保护血管内皮功能中发挥着重要作用。动物实验和细胞实验研究发现，陈皮、半夏可降低血管细胞黏附分子-1(Vascular Cell Adhesion Molecule-1，VCAM-1)和MMP-9的表达，抑制炎症[79]；下调PI3K/AKT通路，下调基因p53/p21的表达，增加血浆中SOD水平，降低丙二醛MDA、β-半乳糖苷酶(Senescence-Associated Betagalactosidase，SA-β-gal)水平，通过改善细胞内活性氧的水平延缓内皮细胞衰老[80-82]；抑制血管内皮细胞中Beclin-1、微管相关蛋白1轻链3(Microtubule Associated Protein 1 Light Chain 3，LC-3)的表达，提高内皮细胞存活率[83]。

5 二陈汤干预代谢性疾病的共同机制

中医理论认为，痰湿是人体水液代谢障碍所形成的的病理产物。在众多致病因素中，以饮食不节，过食肥甘厚味，致脾失健运，水谷精微过剩化为痰湿最为常见。痰湿停滞于脏腑、经脉，气血瘀滞，痰瘀互结，成为新的致病因素。因此，痰湿与代谢性疾病的形成、发展密切相关，痰湿是肥胖[84]、2型糖尿病[85]、非酒精性脂肪肝[86]及高脂血症[87]、动脉粥样硬化[88]等代谢性疾病的重要致病因素及证型。运用中医“治未病”思想，从痰湿入手，从肥胖入手，是防治代谢性疾病的重要手段。二陈汤作为治痰之基础方，经过加减化裁，通过燥湿化痰、理气和中达到干预代谢性疾病进程的目的。

现代医学对痰湿的生物学内涵及二陈汤干预代谢性疾病的分子机制进行了一定程度的探索。通过整理归纳二陈汤及其加减方干预肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、高脂血症及动脉粥样硬化等代谢性疾病相关研究，发现其存在共同作用机制(表1)。肥胖是众多疾病的发病基础，尤其是腹型肥胖，是引起胰岛素抵抗的关键因素，导致胰岛素代偿性分泌增加，机体产生一系列代谢异常。胰岛素抵抗是代谢性疾病的核心，是疾病发生的“共同土壤”。胰岛素抵抗与脂质代谢[89]、炎症反应[90]、氧化应激[91]互为因果，影响代谢性疾病进程。二陈汤通过干预IRS-1/PI3K/AKT信号通路，调节细胞内胰岛素信号转导，改善胰岛素抵抗，这可能与其降脂、抗炎、抗氧化功效有关。首先，二陈汤可调节脂代谢酶与脂质转运蛋白的异常表达，改善脂肪因子异常分泌，干预脂质代谢通路，维持脂肪组织正常的生理功能，减少脂质异位沉积。其次，二陈汤抑制代谢紊乱个体体内NF-κB信号通路，进而调控众多炎症细胞因子、趋化因子、黏附因子表达，降低炎症损伤，激活免疫系统。最后，二陈汤可增强代谢紊乱个体抗氧化能力，减少线粒体损伤和脂质过氧化，降低自由基氧化应激反应。固然在不同代谢性疾病的不同阶段，病理表现有所不同，但“痰湿”始终贯穿众多疾病始终，二陈汤通过改善代谢紊乱机体的胰岛素抵抗状态，是其减轻代谢性疾病临床症状，延缓疾病进程的重要机制之一。

表1 二陈汤及其加减方干预代谢性疾病共同作用靶点

6 结语与展望

既往研究认为，二陈汤临床主要运用于慢性阻塞型肺病、支气管肺癌等呼吸系统疾病。但近年来发现，二陈汤作为治疗痰湿证的基础方同样可运用于代谢性疾病中。二陈汤可通过调整患者体质，减少疾病发病风险，并作用于疾病不同阶段，涉及肝脏、脂肪、骨骼肌等组织中的众多生物学途径，达到改善疾病症状，延缓由“痰湿内生”发展为“痰瘀互结”的疾病进程的目的，起到“未病先防、既病防变”的治未病功效。其毒副作用小于常规西药，安全性高[92]，具有更为广阔的应用前景。

当前的研究，多采用动物实验、细胞实验与临床研究相结合的方式，涉及蛋白质组学、基因组学、转录组学、代谢组学、血清药理学、网络药理学众多研究方法。作为复方中药，二陈汤具有多成分、多靶点、调节方式多样的特点[93]，各种干预机制往往互相影响，起主导作用的作用机理尚且无法界定。今后的机制研究中，应注意以下几点问题：①二陈汤对过食肥甘厚味所致痰湿肥胖及继发的代谢性疾病疗效显著，高脂饲料喂养诱导是动物实验模型建立的重要环节之一。②目前研究集中于四味中药组成的二陈汤水煎液及含药血清，对选择陈皮抑或橘红的应用范围及药引子在组方中的作用缺乏考证和科学探讨。未来研究中对二陈汤用药组方规律、复方配伍机制以及复方量效、时效关系应予明确。③有研究发现，高脂饮食会诱发肠道炎症，而二陈汤可降低促炎性因子IL-1β、IL-6、CRP的水平，减少肠道黏膜损伤[94]。二陈汤有效成分通过与肠道环境甚至肠道微生物互相作用，可能是未来应该关注的一个方向。④合理运用系统生物学思想，结合体内、体外及临床试验，多角度、多层次、多靶点探讨痰湿在代谢性疾病中的地位及二陈汤干预治疗作用机制，为深入挖掘经典名方做出贡献，为临床治疗提供理论支持。