中西医结合治疗骨髓增生异常综合征的生存期研究

冒湘琳 谌海燕 郭明 刘军霞 郎海燕 李玲 廖俊尧 廖婧 丁晓庆

摘要 目的：觀察中西医结合治疗骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndromes，MDS）的中位生存期，探究影响MDS患者生存期的因素。方法：选取2009年12月至2018年5月北京中医药大学东方医院收治的自愿接受益髓浓煎方联合西药治疗的MDS患者57例作为研究对象，随访至死亡或观察截止，记录其中医证型及血液、骨髓等检查，分析评估生存期的影响因素。结果：57例患者中位生存期30个月，其中65周岁以下较高危组患者中位生存期30个月，长于国内报道的27个月以下。8例接受地西他滨联合中药治疗的较高危组患者中位生存期17个月，长于文献报道的单纯西药治疗的13个月。津液内停、实热的出现影响患者生存。结论：部分分组MDS患者生存期较单纯西药治疗延长，提示没有异基因造血干细胞移植条件的MDS患者进行中西医结合治疗可在生存期上获益。中医证型与MDS危险分层存在相关性，实邪的出现提示预后不良，生存期缩短，因此，中医药参与MDS治疗不能单纯采用“补益”中药治疗，还应该根据患者的危险分层，对较高危组患者采用一定“祛邪”药物治疗。

关键词 骨髓增生异常综合征;中位生存期;中西医结合;分层治疗;益髓浓煎方;预后因素;中医证型;益气养血活血

Study on the Survival of Patients with Myelodysplastic Syndromes Treated by Combination of Traditional Chinese and Western Medicine

MAO Xianglin1，CHEN Haiyan2，GUO Ming2，LIU Junxia 2，LANG Haiyan2，LI Ling2，LIAO Junyao2，LIAO Jing2，DING Xiaoqing2

（1 China Southern Airlines Shanghai Branch，Shanghai 200051，China; 2 Dongfang Hospital，Beijing University of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100078，China）

Abstract Objective：To observe the median overall survival of myelodysplastic syndromes （MDS） with integrated traditional Chinese and Western medicine，and to explore the factors affecting the survival of patients with MDS.Methods：A total of 57 MDS patients who were voluntarily treated with Yisui Decoction combined with Western medicine，and were admitted to Dongfang Hospital of Beijing Univeristy of Traditional Chinese Medicine from December 2009 to May 2018，were selected as the research subjects.The patients were followed up to death or end of observation.The traditional Chinese syndrome，blood and bone marrow examinations were recorded，and the factors affecting survival were analyzed.Results：The median overall survival of 57 patients was 30 months.The median overall survival of patients with high risk group under 65 years old was 30 months，which was longer than 27 months reported in China.A total of 8 patients with higher risk group receiving decitabine combined with traditional Chinese medicine had a median overall survival of 17 months，which was longer than 13 months reported in the literature treated by decitabine.As traditional Chinese medicine syndrome，the appearance of body fluid stoppage and excessive heat syndrome affected the patients′ survival.Conclusion：The survival of some subgroups of MDS patients is longer than that of Western medicine alone，suggesting that MDS patients without allogeneic hematopoietic stem cell transplantation can benefit from integrated traditional Chinese and Western medicine treatment.There is a correlation between TCM syndrome type and MDS risk stratification.The appearance of excessive syndrome indicates poor prognosis and shortens survival period.Participation of TCM in treatment of MDS should not be treated with “tonifying” Chinese medicine alone.It should also be stratified according to the risk of patients.Patients in the higher-risk group are treated with certain “eliminating evil” drugs.

Keywords Myelodysplastic syndromes; Median overall survival; Combination of traditional Chinese medicine and western medicine; Treatment according to prognostic scoring; Yisui Decoction; Prognostic factors; Traditional Chinese medicine syndrome; Nourishing qi and blood and dredging blood

中图分类号：R242文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.01.029

骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndromes，MDS）是一组表现为外周血细胞一系或多系减少、骨髓造血细胞一系或多系发育异常与无效造血的造血干细胞克隆性疾病，其异质性大，部分患者可演变为急性髓系白血病。MDS的发病率各地报道有差异，但均呈逐年上升趋势，且发病率随年龄的增长明显升高[1-3]。异基因造血干细胞移植是目前唯一可能治愈MDS的手段，但是MDS属于老年性疾病，由于年龄和组织配型的限制，使得许多患者不能受益于异基因造血干细胞移植。因此，如何延长患者的生存周期，提高其生命质量，对于所有MDS患者而言，都具有非常重要的意义。

中医药参与MDS治疗可改善血液学指标，提高生命质量，部分患者得以控制原始细胞增殖而延迟甚至阻滞白血病的转化，从而改善预后[4-5]。研究表明，中医证型与骨髓原始细胞水平、生化指标、生长因子、预后积分等关系密切[6-9]。本研究以中位生存期为主要研究指标，旨在探索中医证型与修订后的国际预后积分系统（Revised International Prognostic Scoring System，IPSS-R）危险分组的关系及对MDS中位生存期的影响，为中西医结合分层治疗MDS提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2009年12月至2018年5月北京中医药大学东方医院收治的自愿接受益髓浓煎方联合西药治疗的MDS患者57例作为研究对象，随访至死亡或2019年2月28日。其中男33例，女24例;中位年龄71.5（65，78）岁;死亡36例，存活21例。参照2008年“WHO造血和淋巴组织肿瘤分型”中的MDS诊断分型标准，其中难治性贫血伴单系病态造血（Refractory Anemia with a Single Line of Pathological Hematopoiesis，RCUD）13例，难治性贫血伴多系病态造血（Refractory Anemia with Multiple Hematopoiesis，RCMD）17例，MDS伴单纯5q 2例，MDS-未分类8例，难治性贫血伴原始细胞增多（Refractory Anemia with Excess Blasts，RAEB）-1 11例，RAEB 26例。

1.2 診断标准 MDS诊断标准参照2008年“WHO造血和淋巴组织肿瘤分型”中有关MDS的诊断分型标准执行。中医证型证候诊断标准参照2011年11月第1版人民卫生出版社出版的《中医诊断学》标准执行。

1.3 纳入标准 以下条件均符合者：1）符合MDS诊断标准;2）年龄18～90周岁;3）自愿服用中药;4）资料完整不影响判断。

1.4 排除标准 妊娠或哺乳期妇女。

1.5 脱落与剔除标准 符合以下之一者：1）依从性差，不能坚持服用中药;2）失访;3）无任何检测记录;4）使用某种禁用的药物，以至无法评价药效。

1.6 治疗方法

中医治疗：给予北京中医药大学东方医院血液科治疗MDS的协定处方“益髓浓煎方”，每日1剂。益髓浓煎方处方：党参15 g、茯苓15 g、炒白术15 g、炙黄芪30 g、当归15 g、生地黄15 g、白芍15 g、川芎15 g、菟丝子15 g、何首乌15 g、枸杞子15 g、鹿角胶10 g、龟甲胶10 g、陈皮15 g、丹参15 g、桃仁10 g、红花10 g、水蛭10 g、土鳖虫10 g。

西医治疗：中医治疗基础上，按照IPSS-R积分分组，较低危组MDS患者加用促红细胞生成素（EPO 1万U 3次/周，皮下注射）治疗。较高危组MDS患者个体化选用去甲基化（地西他滨10 mg d1-5）治疗。所有MDS患者均配合支持治疗。治疗有效者维持原治疗方案不变，3个月无效者停用原方案或改用其他治疗方案。

1.7 观察指标

诊断分型、中医证候、血液学检查（包括血常规、生化、免疫、凝血功能等）、尿便检查、影像学、骨髓细胞形态学、染色体核型、分子生物学、流式细胞免疫分型等。

1.8 疗效判定标准

治疗6个月时进行疗效判定，判定标准参照2006年修订的国际工作组（IWG）MDS治疗反应标准执行。

1.9 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件进行处理，计量资料采用Mann-Whitney U检验;计数资料构成比的比较采用χ2检验，配对资料比较采用McNemar检验;绘制Kaplan-Meier生存曲线，各组生存曲线比较应用Log-rank检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中位生存期与IPSS-R积分

57例患者中位生存期30个月，按预后积分分组进行统计，不论是哪一积分分组，本研究的生存期均较单纯西药治疗生存期相似或缩短，见表1。按年龄分层，各年龄组中位生存期差异明显，较高危组包括IPSS-R高危、极高危组，较低危组包括IPSS-R极低危、低危、中危组，见表2。

2.2 中医证型与中位生存期

按IPSS-R积分分组，较高危组与较低危组证型分布，见表3，2组间各中医证型分布比较除津液内停外差异均无统计学意义（P>0.05）。

Log-rank检验显示，津液内停、实热、IPSS-R积分、疗效是影响MDS患者生存的因素（P<0.05），见表4，图1～4，而气虚、血虚、阴虚、血瘀、脾虚、肾虚、阳虚、气滞在影响MDS患者生存期中差异无统计学意义。

2.3 去甲基化治疗生存分析

按IPSS-R积分分组，较高危组共15例，其中8例接受地西他滨去甲基化治疗，7例未接受去甲基化治疗。Log-rank检验显示，是否接受去甲基化治疗在影响较高危组MDS患者中位生存期中差异无统计学意義，见表5。

3 讨论

MDS患者自然病程和预后差异大，依据国际预后积分系统进行个体化治疗是现代医学治疗本病的原则，结合患者的年龄和体能状况制订治疗方案。对于低危和高龄患者采用低强度治疗，以提高血细胞数量和保持较好的生命质量为目标;对高危和年轻的患者进行高强度治疗，以期杀灭恶性克隆，改变自然病程，恢复正常造血，延长生存周期，甚至是达到治愈的目标。

中医古籍中并无骨髓增生异常综合征这一病名，其临床症状常有乏力，气短，心悸，眩晕，出血，发热，纳差等，查体可见面色苍白，瘀点瘀斑，胁下痞块，舌质淡或暗红，舌下络脉瘀紫，脉或细或沉或涩等，故根据其临床表现及查体，多归于“血证”“虚劳”“血虚”“癥积”“热痨”等范畴。随着中西医结合临床研究的深入，中国中西医结合学会血液病专业委员会与中华中医药学会内科分会血液病专业组最终将其命名为“髓毒痨”，其具体内涵为：“髓”即病位，“毒”即病性，“劳”即病状。目前国内多数医家赞同将MDS冠名以“虚劳”或“髓毒痨”。“虚”“劳”始见于《黄帝内经》，《黄帝内经素问·通评虚实论》：“精气夺则虚”。《皇帝内经素问·宣明五气篇》：“五劳所伤：久视伤血，久卧伤气，久坐伤肉，久立伤骨，久行伤筋”。张仲景·《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》首次将“虚劳”列为病名单篇论述，从脉象论述了虚劳的两大病机：精气亏损和脾气亏虚。近现代医家秦伯未·《痨病指南》指出虚劳成因有外感、内伤，治疗上以补肾水、培脾土为主。对于MDS的病机，各医家基本认为其病机属正虚邪实，正虚病机与“虚劳”相似，以脾肾虚为主，肾为先天之本，主骨生髓，藏精气，精可化生为血，脾为后天之本，气血生化之源，先天肾精有赖后天气血精微的濡润，脾肾两虚，则生血之源枯竭。邪实主要是对病理产物的归纳，如热毒、痰湿、瘀血。疾病的不同阶段，正邪消长，其虚实可相互转化，而表现出正虚为主、邪实为次或邪实为主、正虚为次等虚实偏重的不同。以往，多位医家用中西医结合治疗MDS可改善症状，提高生命质量，减少输血，对于化疗药有增效作用[11-17]。

“益髓浓煎方”为北京中医药大学东方医院血液科学术带头人苏伟教授治疗MDS的经验方。苏老认为，MDS基本病机为气血两虚、瘀血内阻。MDS患者大多以贫血、发热、出血及肝脾淋巴结肿大为主要表现，仅极少数患者无任何临床症状。对于贫血，常见面色无华，头晕心悸，失眠多梦等症状。《黄帝内经素问·生气通天论》：“骨髓坚固，气血皆从”。《黄帝内经素问·六节藏象论》：“肾者，主蛰封藏之本，精之处也，其华在发，其充在骨”。《黄帝内经素问·宣明五气篇》：“肾主骨”。《黄帝内经素问·五运行大论》：“肾生骨髓”。《灵枢经·决气》：“中焦受气取汁，变化而赤，是谓血”。《景岳全书·血证》：“血即精之属也”。张璐·《张氏医通》：“血之源头在乎肾”。故苏老将贫血则之于脾肾不足。对于发热，有“内伤发热”与“外感发热”。《黄帝内经素问·调经论》：“阳虚则外寒，阴虚则内热，阳盛则外热，阴盛则内寒……有所劳倦，形气衰少，谷气不盛，上焦不行，下脘不通，胃气热，热气熏胸中，故内热……上焦不通利，则皮肤致密，腠理闭塞，玄府不通，卫气不得泄越，故外热”。巢元方·《诸病源候论》：“虚劳之人，血气微弱，阴阳俱虚，小劳则生热，热因劳而生，故以名客热也”。《证治汇补·阴虚发热》：“内伤真阴，阴血既伤，阳气独盛，发热不止”。苏老认为，MDS发热多为本虚标实，有所劳倦，脾胃虚弱，血少阴伤，加之外感风寒湿热，腠理闭塞，故MDS患者常见发热，甚至持续高热状态。对于出血，常见皮肤瘀点瘀斑，鼻衄齿衄，咳血吐血便血等。薛己·《薛氏医案》：“心主血，肝藏血，脾能统摄于血”。苏老认为，脾不摄血，或阴虚火旺，热迫血行，均可致出血。对于肝脾淋巴结肿大，可归于“积聚”范畴，《中藏经》：“积聚癥瘕杂虫者，皆五脏六腑，真气失而邪气并，遂乃生焉”。《丹溪心法·积聚痞块》：“块乃有形之物也，痰与食积死血而成也”。《医林改错·膈下逐瘀汤所治之症目》：“气无形不能成结块，结块者，必有形之血也。血受寒则凝结成块，血受热则煎熬成块”。苏老认为，其肝脾淋巴结肿大为气阴两虚、瘀血内结，兼有痰凝气滞。

苏老曾对MDS患者进行辨证分型统计，结果表明，MDS无论哪种类型（期），在其生存期内，其中医基本病机均为气血两虚、瘀血内阻。起病轻者，开始以气血亏虚为主，兼有血瘀，而随着病程的延长，逐渐伤及阴分形成气阴两伤、瘀血内阻;起病急、发病重者，气血两虚与瘀血内阻并重。因此，中医药治疗MDS应谨守气血两虚、瘀血内阻这一基本病机，以益气养血活血为法，并在疾病发展的不同阶段根据其热毒、痰湿、瘀血等兼证的偏重进行加减用药。

针对MDS气血两虚、瘀血内阻的基本病机，苏老本着虚者补之、劳者温之、瘀者散之的基本法则，制方以八珍汤加减，名为“益髓浓煎方”，全方组成：党参15 g、茯苓15 g、炒白术15 g、炙黄芪30 g、当归15 g、生地黄15 g、白芍15 g、川芎15 g、菟丝子15 g、何首乌15 g、枸杞子15 g、鹿角胶10 g、龟甲胶10 g、陈皮15 g、丹参15 g、桃仁10 g、红花10 g、水蛭10 g、土鳖虫10 g。八珍汤出自《瑞竹堂经验方》，其组方精妙，具有补气健脾、养血活血之功效;重用黄芪，与当归合用取当归补血汤之义，助益气生血之效;鹿角胶、龟甲胶、党参、枸杞子为龟鹿二仙胶，滋阴填精，益气化阳;何首乌、菟丝子补益肝肾精血，补而不燥;丹参、桃仁、红花合四物汤行气活血化瘀，水蛭、土鳖虫破血逐瘀，瘀去而新血生。陈皮理气健脾，燥湿化痰，使全方补而不滞。

既往东方医院血液科研究生回顾性研究显示，“益髓浓煎方”联合EPO用于MDS患者的治疗，可提高外周血血红蛋白含量、改善症状、提高生命质量，其疗效受国际预后积分、遗传学、免疫学等影响[18]。但中医药干预下的中位生存期及其影响因素尚不明确，统计分析生存期对探索中医药治疗MDS的优势所在有重要意义。

临床工作中，我们发现，应用“益髓浓煎方”进行中西医结合治疗的患者生存期较单纯西药治疗长，但本研究统计显示中西医结合治疗较单纯西药治疗的生存期没有明显延长。本研究共57例患者，其总体中位生存期30个月，按预后积分分组进行统计，不论是哪一积分分组，本研究的生存期均较单纯西药治疗生存期相似或缩短，见表1。进一步分析，本研究患者与单纯西药治疗患者在年龄及合并疾病上存在差异。年龄方面，本研究患者年龄较单纯西药治疗更大。本研究中位年龄71.5岁，76岁以上老年患者占36.5%，单纯西药治疗的中位年龄71岁[10]。表2可以看出，65岁以下患者中位生存期均明显长于76岁以上患者。65周岁以下（中位年龄60岁）较高危组患者中位生存期30个月，长于国内报道（中位年龄51岁）的27个月以下[19]。合并疾病方面，参照MDS-comorbidity index积分模型（MDS-CI），本研究患者合并疾病中位数2（1，4）个，MDS-CI积分低危组占52.4%，中危组41.3%，高危组6.3%，其中，中、高危组比例高于文献报道的29%和6%[20]。合并疾病是MDS患者预后的独立影响因素，本研究中MDS患者合并疾病较多，可能是造成中位生存期较国内外报道未见延长的原因。本研究患者年龄较大、合并疾病多，在经中西医结合治疗后获得了与文献报道单纯西药治疗接近的生存期，部分分组患者生存期较单纯西药治疗延长，提示老年、体弱、没有异基因造血干细胞移植条件的MDS患者进行中西医结合治疗可在生存期上获益。这也提示我们，合并疾病作为MDS的独立预后因素，在MDS治疗中应获得足够的重视，加强支持疗法可能延长生存期，特别是针对MDS-CI评分中分值最高的心脏疾病的治疗，以及有效的抗感染治疗。

由于样本数较少，如果按IPSS-R分组统计，各组数据太分散无法进行统计处理，因此，我们将分组简化为较高危组（包括IPSS-R高危、极高危组）与较低危组（包括IPSS-R极低危、低危、中危组），证型分布见表3。两大组间各中医证型分布比较除津液内停外均差异无统计学意义（P>0.05），印证了MDS基本中医病机为气血两虚、瘀血内阻。Log-rank生存分析显示，各种虚损证候并未出现生存期的明显差别，而具有“实热证”和“津液内停证”的实邪证型的患者生存期明显缩短。根据“实热证”症状特点，基本属于现代医学中各种感染的临床表现，这种统计结果与MDS患者大多死于感染和出血的临床结局相吻合。“津液内停证”所包含的症状特点，有一部分也属于西医的感染表现，如众所周知的病毒或真菌感染也多表现为“湿热”，这一部分的临床意义与“实热证”相同;但是“津液内停证”的症状特点中还有一部分并不属于西医的感染表现，症状特点多为舌苔厚腻，肢体困重，纳呆等中医证候中所谓的无形“痰”“饮”“湿”的邪实表现，它具备湿邪重浊、黏腻、难祛、难治的特质，与MDS临床疗效差也相吻合，但与现代医学中MDS哪种病理相吻合？是否为低危和高危患者之间的中医病机区别？尚有待积累大量临床病例和临床循证医学数据去分析研究。

由于经济原因，本研究IPSS-R较高危组MDS患者共15例，其中仅8例（中位年龄65岁）接受地西他滨去甲基化联合中药治疗，8例患者中位生存期17个月，长于文献报道的地西他滨为基础的单纯西药治疗的13个月[21]。而较高危组不接受去甲基化治疗中位生存期仅4个月，但差异无统计学意义，我们分析主要有两方面原因，一是病例数太少影响统计数据的准确性。二是部分病例死于地西他滨治疗后骨髓抑制造成的严重感染。结果提示我们，较高危组MDS邪毒炽盛，单纯中药补益及支持治疗不能减慢疾病進展，需加强祛邪药物使用，而地西他滨可能有“祛邪”作用。同时，寻找一个合理的用药量和用药疗程进行去甲基化治疗，以达到治疗效果为前提，又能减少骨髓抑制的产生，是很有意义的临床工作，值得继续深入持久地开展下去。

MDS以血细胞减少、部分患者存在向白血病转化为特点，因其病程较长、虚损症状多，中医将该病多归为“虚劳”范畴，因其有转化白血病的特点，近些年中医界又提出了“髓毒劳”的概念。虽然MDS中医基本证型为气血两虚、瘀血内阻，但是较低危组与较高危组在实热证和津液内停证分布上有差异，提示MDS较低危和较高危的患者在中医病机变化方面存在不同，“虚劳”确实只反应出MDS疾病身体虚损的特征，而没有反应出有无“邪气”的特质;“髓毒劳”既体现了身体虚损的特征又反应出“髓毒”的邪气特质，而“髓毒”很可能就是低危患者与高危患者之间发病机制的本质区别，而“髓毒”具体为中医致病“邪实”的哪一种？有待进一步深入分析和研究，以便今后更合理的治疗MDS。低、高危证型分布和生存期的差异以及去甲基化治疗对生存期的影响提示我们，低危MDS患者可能从中医的“补益”治疗中受益，高危MDS患者则不能单纯用中医的“补益”治疗，一定要注意祛“邪”治疗。

综上所述，中西医治疗的部分分组患者生存期较单纯西药治疗延长，提示没有异基因造血干细胞移植条件的MDS患者进行中西医结合治疗可在生存期上获益。中医证型与MDS危险分层存在相关性，实邪的出现提示预后不良、生存期缩短，因此，中医药参与MDS治疗不能单纯的采用“补益”中药治疗，还应该根据患者的危险分层，对较高危组患者采用一定“祛邪”药物治疗。治疗过程中，重视疗效的判定及治疗方案的调整，及时的调整可能会让MDS患者生存受益。

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（2019-11-20收稿 责任编辑：徐颖）

基金项目：首都特色课题（Z161100000516059）——骨髓增生异常综合征的危度分层与益气养血活血中药干预的应用及评价研究

作者简介：冒湘琳（1992.11—），女，硕士，住院医师，研究方向：中西医结合治疗血液系统疾病，Tel：（021）20213005，E-mail：maoxiangl@csair.com

通信作者：丁晓庆（1973.10—），女，博士，副主任医师，硕士研究生导师，研究方向：中西医结合治疗血液系统疾病，Tel：（010）67689741，E-mail：dingxiaoqing1973@sina.com