反复玻璃体腔注射康柏西普或雷珠单抗对眼底血管性疾病患者角膜的影响

林杜生，罗晓红，周昭涛，黄晓琼，肖亮伊，张少斌

(汕头博德眼科医院，广东 汕头 515041)

眼底血管性疾病包括糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞、年龄相关性黄斑变性及脉络膜新生血管等。眼底血管性疾病与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的调节和表达异常密切相关[1]。因此，VEGF是眼底血管性疾病治疗的重要靶点。当前各国的临床治疗指南均把玻璃体腔注射抗VEGF药物作为治疗眼底血管性疾病的一线治疗方法[2-3]。目前抗VEGF药物主要包括单抗类的雷珠单抗眼内注射液和融合蛋白类的康柏西普眼内注射液。虽然很多研究[4-6]均证实了抗VEGF药物的有效性和安全性，但关于这些药物对角膜潜在副作用的报道很少，尤其是比较这两种药物对角膜的影响仍未见报道。本研究运用角膜内皮镜对反复多次眼内注射康柏西普或雷珠单抗的患者中央角膜厚度和角膜内皮细胞进行分析，比较这两种药物对角膜的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性研究。选取2018年2月—2020年11月在汕头博德眼科医院接受玻璃体腔注射康柏西普或雷珠单抗治疗的眼底血管性疾病患者101例(101眼)，其中男性61例，女性40例。按治疗药物不同分成两组，康柏西普组51例51眼，雷珠单抗组50例50眼。其中原发病为年龄相关性黄斑变性76眼，糖尿病性视网膜病变13眼，视网膜静脉阻塞为12眼。纳入标准：(1)经眼底荧光血管造影或光学相干断层扫描仪明确诊断；(2)首次行玻璃体腔注药治疗。排除标准：(1)既往术眼有眼部外伤史、手术史；(2)患有青光眼、假性剥脱综合征、角膜内皮疾病等可能影响角膜内皮细胞的眼病；(3)佩戴角膜接触镜。本研究经汕头博德眼科医院伦理委员会审批通过，患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 每位患者均接受3+PRN的玻璃体腔注药治疗方案[4]，即前3个月的负荷期，每月给予康柏西普(0.5 mg/0.05 mL)或雷珠单抗(0.5 mg/0.05 mL)玻璃体腔注射。在第3～5个月期间，患者每月接受评估，在以下任一情况下需要再次接受注射治疗：(1)中央视网膜厚度较之前的最低测量值升高≥50 μm；(2)与上一次测量相比，糖尿病视网膜病变早期治疗研究视力表字母数丢失≥5个；(3)出现新的或持续的视网膜囊性改变、视网膜下液体或神经上皮层脱离；(4)出现新的黄斑出血、视网膜新血管形成或视网膜分支静脉阻塞。

1.2.2 手术方法 术前进行常规全身检查及眼科专科检查，排除手术禁忌证。术前使用复方托吡卡胺滴眼液散瞳，盐酸丙美卡因滴眼液对术眼进行表面麻醉，每10 min滴1次，共3次。常规消毒铺巾，开睑器开睑，使用5%聚维酮碘消毒结膜囊1 min，生理盐水冲洗结膜囊，麻醉满意后，使用30G针头于眼球颞下方(8点位)，距角膜缘后3.5 mm(均为有晶状体眼)睫状体平坦部向玻璃体腔注射抗VEGF药物，术毕结膜囊涂0.3%氧氟沙星眼膏，术后0.3%氧氟沙星滴眼液点眼，4次/d，持续1周。

1.2.3 观察指标 所有患者分别于玻璃体腔注药术前和术后1、3、5个月接受眼部检查。使用国际标准视力表进行最佳矫正视力检查，记录时转换为糖尿病视网膜病变早期治疗研究视力表字母数[7]；采用非接触眼压计CT-800(日本拓普康公司)测量眼压；采用生物裂隙灯显微镜(日本拓普康公司)检查眼前节及眼底；采用角膜内皮细胞计SP-1P(日本拓普康公司)检查中央角膜厚度、中央角膜内皮细胞密度、角膜内皮六角形细胞比例、角膜内皮细胞面积变异系数等参数，选择角膜正中位置进行测量。眼压计和角膜内皮计均分别由同一位工作人员操作，重复测量3次，取平均值。

1.3 统计学分析

应用SAS 9.4统计软件进行分析。正态分布的计量资料以±s表示，两组患者的年龄比较采用t检验，治疗后各时间点指标的比较采用单因素重复测量方差分析，两两比较采用LSD-t检验。计数资料以百分率表示，组间比较用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基本情况

所有患者在研究期间均每眼注射3针，每月1针，随访至第5个月结束时，两组患者均没有接受再次注射。雷珠单抗组男性28例，女性22例，平均年龄(67.38±12.68)岁；康柏西普组男性33例，女性18例，平均年龄(66.47±11.22)岁，两组患者疾病类型主要为年龄相关性黄斑变性。两组患者的性别、年龄、疾病类型之间差别均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组患者疾病类型 [例(%)]

2.2 两组患者治疗前后眼压对比

两组患者注射治疗前后眼压均在正常范围内。雷珠单抗组注射前和注射后1、3、5个月术眼眼压分别是(15.7±3.3)、(16.1±3.2)、(15.9±3.3)、(16.0±3.4)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，差异均无统计学意义(P＞0.05)。康柏西普组注射前和注射后1、3、5个月术眼眼压分别是(15.9±3.1)、(15.9±3.2)、(16.1±3.5)、(16.0±3.3)mmHg，差异也均无统计学意义(P＞0.05)。

2.3 两组患者治疗前后角膜各参数对比

两组患者玻璃体腔注药前和注药后1、3、5个月术眼中央角膜厚度、角膜内皮细胞密度、角膜内皮六角形细胞比例、角膜内皮细胞面积变异系数比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，两组间各治疗时间点各参数比较，差异也均无统计学意义(P＞0.05)。见表2～表5。

表2 两组患者治疗前后术眼中央角膜厚度比较 (±s，μm)

组别雷珠单抗组(n=50)康柏西普组(n=51)F值P值治疗前535.86±29.97 538.45±31.43治疗后1个月537.26±27.41 535.57±29.72治疗后3个月536.22±26.35 534.94±30.74 F时点=0.67、F交互=1.42、F组间=0.001 P时点=0.57、P交互=0.24、P组间=0.96治疗后5个月536.06±29.92 535.78±31.88 F值0.28 2.17 P值0.84 0.09

表3 两组患者治疗前后术眼角膜内皮细胞密度比较 (±s，个/mm2)

表3 两组患者治疗前后术眼角膜内皮细胞密度比较 (±s，个/mm2)

组别雷珠单抗组(n=50)康柏西普组(n=51)F值P值治疗前2611.02±434.91 2713.29±434.07治疗后1个月2593.36±410.58 2689.00±465.90治疗后3个月2588.48±434.35 2698.96±420.80 F时点=1.63、F交互=0.14、F组间=1.44 P时点=0.18、P交互=0.94、P组间=0.23治疗后5个月2588.84±438.12 2689.80±436.89 F值0.92 0.86 P值0.43 0.46

表4 两组患者治疗前后术眼角膜内皮六角形细胞比例比较 (±s，%)

表4 两组患者治疗前后术眼角膜内皮六角形细胞比例比较 (±s，%)

组别雷珠单抗组(n=50)康柏西普组(n=51)F值P值治疗前53.82±6.56 52.43±7.33治疗后1个月51.92±8.41 52.69±7.69治疗后3个月54.02±8.23 53.06±6.88 F时点=0.99、F交互=1.02、F组间=0.49 P时点=0.39、P交互=0.39、P组间=0.49治疗后5个月53.5±7.87 51.84±6.63 F值1.50 0.47 P值0.21 0.71

表5 两组患者治疗前后术眼角膜内皮细胞面积变异系数比较 (±s)

表5 两组患者治疗前后术眼角膜内皮细胞面积变异系数比较 (±s)

组别雷珠单抗组(n=50)康柏西普组(n=51)F值P值治疗前32.48±3.93 32.37±4.06治疗后1个月33.52±4.76 32.31±3.35治疗后3个月33.12±4.98 32.82±4.07 F时点=1.11、F交互=0.79、F组间=0.65 P时点=0.35、P交互=0.50、P组间=0.42治疗后5个月33.38±4.57 32.75±3.91 F值1.22 0.55 P值0.30 0.65

3 讨论

临床上对于抗VEGF药物不良反应的报道主要是结膜出血、短期的眼压波动和葡萄膜炎[8-9]，而关于角膜不良反应的报道很少见。角膜的高度透明是实现视觉器官正常生理功能的重要条件之一，角膜内皮细胞对角膜透明性有着至关重要的作用，它的解剖形态完整和生理功能正常则是保持角膜透明的关键。Shao等[10]研究显示，中国健康人群平均角膜内皮细胞密度为(2 932±363)个/mm2，随年龄的增加，角膜内皮细胞密度逐渐降低，11～20岁组角膜内皮细胞密度为(3 308±356)个/mm2，＞70岁组时为(2 778±365)个/mm2。当角膜内皮细胞密度＜500个/mm2时，内眼手术后可能会发生角膜内皮功能失代偿，引起角膜水肿，甚至大泡性角膜病变，患者不仅视物不清，还会引起眼疼等痛苦[11]。所以内眼手术前均需要进行角膜内皮细胞检查。当发生眼球手术、创伤、药物毒性、炎症、高眼压等时均可导致角膜内皮细胞的损伤和凋亡[12]。由于角膜内皮细胞不可再生，一旦发生内皮细胞的损伤，周边的细胞会以扩大面积及滑动的形式来修复受损部位，角膜内皮细胞层会发生各种形态上的变化，包括角膜内皮细胞密度减少，邻近的角膜内皮细胞通过扩张和迁移导致细胞形态发生改变，细胞面积代偿性增大，细胞趋于大小不等，正常六角形角膜内皮细胞比例下降等。角膜内皮细胞可以表达VEGF受体，且玻璃体腔注射抗VEGF药物后，可以在房水中检测到药物的存在[13-14]。解剖学上，角膜内皮细胞与房水直接接触，玻璃体腔注射抗VEGF药物可能会对角膜内皮产生一定的影响。

本研究结果显示，经过反复3次的玻璃体腔注射康柏西普和雷珠单抗，术眼角膜中央厚度、角膜内皮细胞密度、六角形细胞比例和细胞面积变异系数等反映角膜形态的各个参数在治疗前后的差异均没有统计学意义。这表明康柏西普和雷珠单抗在进行反复的玻璃体腔注射后对角膜的内皮细胞形态没有明显的影响。两组患者各参数组间差异也均没有统计学意义，表明康柏西普和雷珠单抗在对角膜安全性的比较方面没有明显的优劣。两种药物在临床上对角膜具有良好的安全性。本研究的不足之处在于，随访时间较短，对于注射更多次数患者角膜的安全性，还需要进行更长时间的随访及更大规模的随机对照研究。综上所述，反复玻璃体腔注射康柏西普或雷珠单抗5个月内对眼底血管性疾病患者术眼的中央角膜厚度及角膜内皮细胞没有明显的影响。