磁敏感血管征对于老年恶性大脑中动脉梗死远期神经功能预后的预测价值

2021-07-01赵经纬吴蕾张少兰田杜雪隋昕石广志周建新

磁共振成像 2021年5期

赵经纬，吴蕾，张少兰，田杜雪，隋昕*，石广志*，周建新

恶性大脑中动脉梗死(malignant middle cerebral artery infarct，mMCAI)，约占幕上梗死的10%～15%[1]，是最为常见的一类重症缺血性脑卒中。mMCAI主要源于大脑中动脉(middle cerebral artery，MCA)主干及其分支的闭塞，故病变范围广发，在急性期常出现严重脑水肿及占位效应，病死率极高，而即使是侥幸存活者亦会遗留严重的神经功能残疾[2]。近年来，愈来愈多的随机对照试验则表明去骨瓣儿减压手术(decompressive hemicraniotomy，DHC)可以改善此类患者的临床转归，不仅是生存率，还包括远期的神经功能预后[3-4]；但这些试验亦显示并非所有的mMCAI患者均能从DHC中获益，尤其是高龄人群[4-5]；以DESTINYⅡ试验为例，DHC 组中年龄超过60 岁的病例就有接近40%最终的功能恢复情况并不理想[4]；由此可见，对于＞60岁的mMCAI患者是否要进行DHC干预，充分的术前评估和对患者远期功能预后的预测就显得十分必要。

MRI 检查，包括常规序列以及DWI、ADC 或MRA 成像等，一直都是mMCAI 诊断与预后评估的主要工具[6-7]；但作为近十余年来发展起来的一种全新的MRI成像技术——磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)则极少应用于mMCAI 的诊疗。目前，已有多项诊断试验证实SWI技术可用于幕上梗死神经功能的预后评估，特别是对于那些实施了溶栓或机械取栓的患者，而这其中，磁敏感血管征(susceptibility vessel sign，SVS；即SWI 序列上，大脑中动脉走行范围内的低信号影，与责任血管闭塞的部分相对应)被认为是最可靠的预测因子[8-9]。那么，同样属于幕上梗死的mMCAI 是否也可以利用SVS征早期预测患者的神经功能预后，进而指导高龄病人的DHC实施呢？笔者拟通过本研究探索这一问题。

1 材料与方法

1.1 临床资料

笔者回顾了2019 年1 月至6 月连续收入首都医科大学附属北京天坛医院的2396 例幕上脑梗死患者，从中筛选出了202 个既符合mMCAI 诊断又实施了规范化DHC治疗的病例，诊断标准及手术规范均参考DESTINYⅡ试验相关内容[4]。202 例患者中，年龄超过60岁的有56例，其中有39例于术前实施了SWI检查，从中排除了8 例随访资料不全的病例；最终，共有31 例患者被纳入本研究，其中男性17 例，女性14 例，年龄61～81岁，平均(67.4±4.6)岁。

根据这31 例患者发病后12 个月的改良Rankin评分(modified Rankin Scale，mRS)，将他们分为预后良好组(mRS≤3分，共10例)和预后不良组(mRS 4～6分，共21例)以进一步比较两组患者在基线、临床资料以及神经影像检查结果之间的差异[4]；其中，基线与临床资料的比较内容包括年龄、性别、本次发病前的mRS 评分、入院时的格拉斯哥昏迷(Glasgow Coma Scale，GCS)评分(去除语言项)以及美国国立卫生院卒中量表(NIH Stroke Scale，NIHSS)评分，而神经影像的比较内容具体见“图像分析”部分。本研究中的mRS 评估则分别由2 名高年资(从业＞10 年)且具有神经科专业背景的重症医师独立完成，所依据的是相应时间点的随访记录，记录均来源于随访门诊的病历资料；而且，本研究采取的是盲法评估，即所有被评价的对象都被屏蔽了一般信息(包括姓名、性别、年龄、住院号等)，仅以编号加以区分，随访记录只显示mRS 评估所需的相关内容，无其他诊疗信息；评估的结果显示2 名医师评价的一致性为90.3% (Kappa=0.874，P=0.032)，而剩下的3 例不一致结果由二者协商后确定。

本研究的方案符合医学伦理学标准，并经我院医学伦理委员会批准(审查批号：KY-2020-110-11)；考虑本研究的回顾性属性符合我院伦理委员会所规定的免除知情同意的条件之一，故已获准研究过程中免除患者及其家属知情同意程序。

1.2 扫描方法

本研究所入选患者的图像均是在德国西门子公司生产的3.0 T Trio 超导MR 扫描仪上获取的；检查时应用的是8 通道头线圈，取头正中仰卧位，扫描范围自颅顶至颅底；检查序列包括常规的T1WI (轴位)、T2WI (轴位+矢状位)以及DWI和SWI (均为轴位)，还有MRA 成像。扫描参数如下：(1)常规T1WI+T2WI 序列，均采用快速自旋回波序列(turbo spin echo，TSE)，其中T1WI的重复时间(time of repetition，TR) 350 ms、回波时间(time of echo，TE) 14 ms，而T2WI 的TR 3000 ms、TE 97 ms；(2) DWI 序列，采用多层单次激发平面回波成像(single short echo planar imaging，SS-EPI)，TR 2800 ms，TE 83 ms，矩阵128×128，视野(field of vision，FOV) 23 cm×23 cm，层厚5 mm，层间距1.5 mm，采集30 层，b 值取1000 s/mm2；(3) SWI 序列，TR 29 ms，TE 20 ms，矩阵320×220，FOV 19 cm×23 cm，翻转角15°，层厚1.2 mm，层间距0，采集层数72；(4) MRA，采用三维时间飞跃(three dimension time of flight，3D-TOF)法，TR 20 ms，TE 3.2 ms，矩阵320×224，FOV 24 cm×24 cm；对比剂使用钆喷替酸葡甲胺(Gd-DTPA)(北京北陆药业公司，规格：15 mL︰7.04 g)，剂量0.2 mmol/kg，应用MR 专用高压注射器由患者肘静脉团注，注射速率为5 mL/s；注射后再给予20 mL生理盐水推注，注射速率为2 mL/s。

1.3 图像分析

观察内容包括责任梗死灶的部位(左或右半球)(图1，2)、范围[分为大脑中动脉供血区(图1A、2A)、中动脉+前动脉供血区、中动脉+后动脉供血区]以及MRA上所显示的责任血管闭塞或自发性再通情况(责任血管显示完整高信号动脉走行表现即为再通(图1B)，反之为闭塞(图2B)。此外，笔者主要分析了患者SWI 图像上是否出现SVS 征(表现为梗死责任动脉走行区域内略超过动脉直径的低信号改变)，出现的定义为SVS阳性(图1C)，反之为阴性(图2C)；SVS 征的判定则由另一家医疗机构选派的2 名高年资(从业＞8 年)放射专业医师分别进行，这2 名医师评估时知晓患者的诊断，但不了解其治疗及随访内容；评估的结果显示2 名医师评价的一致性高达96.8% (Kappa=0.931，P=0.003)，而1例不一致的结果由二者协商后确定。

1.4 统计学分析

应用SPSS 22.0 软件进行统计学分析。为判定SVS 征与入选患者远期神经功能预后的相关性，笔者首先进行了单因素Logistics 回归分析，即以发病后12个月的二分类mRS评分(≤3分与4～6分)为因变量，而研究对象的基线、临床资料以及术前MRI检查所观察到的相关指标被当做自变量，分别计算各个自变量与良好预后(mRS≤3分)相关的优势比(odds ratio，OR)及其95%置信区间(confidence interval，CI)；之后，再将上述单因素分析中有意义的自变量(P＜0.15)纳入多因素Logistics 回归模型，以探究SVS 征及其他临床或MR 指标与mMCAI 远期神经功能预后的独立相关性，并计算了其调整后的OR (adjusted OR)值及相关95%CI，以P＜0.05 为差异具有统计学意义；最后，笔者进一步计算了上述独立相关的指标预测良好预后的敏感度、特异度以及各自95%CI。此外，本研究还探究了SVS征是否与MRA上所显示的责任血管自发性再通情况相一致；一致性检测采用Kappa 检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 Logistics回归分析

单因素Logistics 回归分析的结果显示仅年龄(OR=0.680，95%CI为0.502～0.919)、入院时的NIHSS评分(OR=0.847，95%CI为0.693～1.034)、SVS 征(OR=22.163，95%CI为3.036～161.838)以及MRA显示的责任血管是否再通(OR=4.800，95%CI为0.954～24.140)，共四个变量的P值均＜0.15 (表1)。故将这四个变量全部纳入多因素Logistics 回归模型；结果表明年龄(P=0.039)、MRA 所显示的责任动脉再通情况(P=0.027)与SVS 征(P=0.041)是与研究对象发病12 个月后的神经功能预后独立相关的因素；这其中，年龄经多因素分析调整后的OR 值＜1 (0.594，95%CI为0.362～0.975)，提示患者年龄越小则其远期神经功能的预后可能俞好，而SVS 征以及MRA 显示责任血管再通这两个变量调整后的OR 值则分别为18.655 (95%CI为1.129～308.173)与4.757 (95%CI为0.876～29.143)，即二者与患者远期良好功能预后(12个月mRS≤3分)独立相关(表1)。

表1 与mMCAI远期神经功能预后(发病后12个月)相关因素的Logistics回归分析Tab.1 Logistic regression analysis for factors of long-term neurological outcomes(12 months after onset)

2.2 独立相关因素的预测准确性评估

笔者进一步分析了上述三个独立相关变量预测患者良好远期预后的效能，结果发现这三者预测的特异度均可达到90.0%左右的水平；这其中SVS征阳性的特异度最佳(0.905，95%CI为0.699～0.988)，其次为年龄(＜63.5 岁；0.899，95%CI为0.699～0.988)以及MRA 显示责任血管再通(0.883，95%CI为0.546～0.922)。但这三者预测的敏感度均≤0.700 (表2)。

表2 与良好预后独立相关因素的预测效能评估Tab.2 Predictive validity for independent factors associated with favorable outcomes of mMCAI

2.3 一致性评估

本研究中，有90.3%的患者的SVS 征阳性与否与MRA 所显示责任血管是否再通的结果相一致，进一步的一致性评价显示Kappa＞0.800 (P=0.020)，提示两种检查结果的一致性很好(表3)。

表3 SVS征与MRA责任血管再通情况的一致性评估(例)Tab.3 Assessment of agreement between positive SVS and arterial recanalization manifested on MRA(n)

3 讨论

本研究的结果显示SWI 检查中的SVS 征是与老年mMCAI患者远期神经功能预后独立相关的因素，其阳性表现可以预测患者的良性结局，且具有较高特异度，但其预测的敏感度一般。此外，本研究还发现SVS征的阳性表现与MRA检查所显示的责任闭塞血管的再通情况高度一致，具有很好的相符率。

3.1 SVS征与mMCAI远期功能预后的相关性

SVS征最早于2002年被首先报道，当时的研究人员是通过梯度回波序列(gradient recalled echo，GRE)发现的这一征象，并推测它与CT 上所显示的大脑中动脉高密度征类似，而后续的研究也证实这二者确实高度一致，即都是责任闭塞血管内血栓形成的典型征象[10-11]。此后，更多的研究者使用敏感度更佳的SWI 序列对SVS 征进行了更深入的研究。到目前为止，学术界比较统一的观点认为SVS征阳性代表了富含红细胞的红色血栓形成，而反之则是富含血小板的白色血栓，而既往的研究显示红色血栓对于溶栓药物或机体纤溶系统的反应更好，也就是这类闭塞的血管再通的几率会更高。近十年的几项相关临床研究也从侧面证实了上述观点，即SVS征的出现与溶栓(静脉溶栓或介入取栓)后血管的再通密切相关，也预示着脑梗死患者的临床转归更佳[8-9]。

与一般的脑梗死不同，由于疗效不佳mMCAI 极少单独实施溶栓治疗，通常需要合并DHC的处理；目前已有几项非随机的对照研究表明溶栓后再实施DHC 治疗，同样可以使患者的临床转归得到改善[12-15]；而且，近期的几项观察性研究也提示mMCAI发病后缺血脑组织的再灌注情况也是决定患者远期神经功能预后的独立因素[14，16-17]。由此可见，mMCAI 患者责任血管的再通情况确实是决定患者预后转归的关键要素；这也许在一定程度上可以解释为什么SVS 征可以独立预测mMCAI 远期的神经功能转归；即如前文所述，SVS 征意味的是对溶栓药物或机体纤溶系统反应更好的红色血栓，因而具有阳性表现的mMCAI患者，无论他是否接受溶栓治疗，其责任动脉闭塞后再开通的机会会更大，而其远期的功能预后也会更好。本研究后续对入组患者MRA 检查结果的分析也验证这一点，即SVS 征阳性表现的患者其MRA检查所显示的责任血管的再开通比率也会更高，这可能是为什么MRA的检查结果也可以成为预测mMCAI远期预后的独立因素。

3.2 SVS征对mMCAI远期神经功能预后的预测效能

然而，进一步对预测效能的评估显示无论是SVS征还是MRA的检查结果都只有较好的特异度，也就是说这二者为阴性表现时可较为准确预测mMCAI 患者远期的不良预后，但它们的敏感度均欠佳，即此二者的阳性表现无法同样准确地预测患者的良好转归。造成这一结果的原因笔者认为有二：首先，SVS 征及其所代表的再开通的责任血管虽然是与mMCAI 良好预后相关的独立因素，但绝非唯一要素，如本研究就发现年龄，特别是小于63.5 岁也是预示此类患者良好预后的独立因子，而且作为一类重症脑卒中，mMCAI 的良好临床结局肯定是有赖多个要素的共同作用，绝非单一因素可单独决定[18-21]，这也可以解释为什么本研究所发现的与mMCAI 远期功能预后独立相关的所有因素，包括上面提到的年龄要素均只有较好的预测特异度但无理想的敏感度；其次，众所周知，脑梗死后责任动脉的再开通亦有出现再灌注损伤伴出血转化的风险，Huang 等[22]就曾发现SVS 征阳性的超早期脑梗死患者实施溶栓治疗后会有相当一部分病例(＞20%)出现临床功能恶化并最终预后不良，而他们后续的CT 检查则证实这组患者中大部分在血管开通后出现了再灌注损伤伴出血转化，因此虽然缺乏CT 检查结果的支持，但笔者推测本研究中SVS 征阳性的病例可能也有一部分出现了上述再灌注损伤的情况，进而影响了患者的预后转归。尽管敏感度欠佳，但笔者认为SVS 征对于mMCAI 评估的较高特异度仍然可以帮助进行临床决策，即对于高龄患者如果发现其卒中早期的SVS征呈阴性表现，对于其DHC手术的实施临床医师应持谨慎态度。

3.3 本研究的不足

本研究存在一些不足。首先，采取的是回顾性的分析方法，因而筛选变量时只能基于已有的病历及影像学资料，这会导致可纳入的相关参数有限，而在进行多因素Logistic 回归分析时不可避免地出现参数选择偏倚；再有，研究的队列仅来源于单中心，故入选的病例样本量有限，且存在一定的入院偏倚风险；另外，本研究是从2396例幕上脑梗死患者中最终筛选出了31例患者，目标人群偏大，分子子集相对较小(分析子集与目标人群比＜10%)，可能存在入组选择偏倚，这还需要在以后的研究设计中加以改进；还有就是由于技术的限制，目前尚无针对SVS征评估的定量方法，故本研究中的SVS征完全依赖检查者的主观判定，虽然参与评定的都是高年资的专业影像医师且进行了检查者之间的一致性评价，但这可能仍无法杜绝研究数据中主观偏倚的出现。综上可见，本研究的结果仍有待于更大样本量甚至多中心且设计更加严密的前瞻性研究的进一步验证，而且SVS征合理和标准的定量评估方法也是未来应该探索的方向。