伴多内分泌腺瘤病的促肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征临床特点分析

郑光耀 包旭东 卢琳 冯铭 朱惠娟 姚勇 王任直

库欣综合征（CS）是由多种病因导致的皮质醇水平升高，进而出现以多血质、向心性肥胖伴多种代谢异常为主要特征的罕见病，发病率为1.20~2.40/100万［1⁃2］。Broder等［3］对美国2009-2010年约2400万例住院登记病例的调查显示，<65岁人群库欣综合征的年发病率分别为48.60/100万和39.50/100万。多内分泌腺瘤病（MEN）是罕见的常染色体显性遗传性疾病，系单基因突变导致多个内分泌腺体先后或同时受累所致，发病率为1/5万~1/3万［4］，根据致病基因及所致临床表现不同，分为MEN1、MEN2、MEN3和MEN4共4种类型。MEN1型系定位于染色体11q13的MEN1基因失活突变所致，表现为原发性甲状旁腺功能亢进症、垂体腺瘤和胰腺神经内分泌肿瘤。MEN2型和MEN3型系定位于染色体10q11.2的RET基因突变所致，MEN2型既往称为MEN2A型，主要表现为甲状腺髓样癌（MTC）、甲状旁腺增生或腺瘤和嗜铬细胞瘤［5］；MEN3型既往称为MEN2B型，主要表现为早发甲状腺髓样癌，可并发嗜铬细胞瘤、多发性黏膜神经瘤和类Marfan体型［4］。MEN4型更为罕见，系定位于染色体12q13的CDKN1B基因突变所致，主要表现为甲状旁腺功能亢进症和垂体腺瘤［6］。约70%的库欣综合征为促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖性，包括促肾上腺皮质激素腺瘤（又称库欣病）和异位促肾上腺皮质激素综合征（EAS），虽然垂体腺瘤是多发性内分泌腺瘤病的常见肿瘤之一，但伴多内分泌腺瘤病的促肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征十分罕见。本研究回顾总结中国垂体疾病注册中心（CPDRN）中国医学科学院北京协和医院分中心垂体瘤数据库中伴多内分泌腺瘤病的促肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征患者的人口统计学、临床表现、实验室和影像学特征，以期明确这两种罕见病同时出现时的临床特点。

资料与方法

一、临床资料

1.诊断标准 （1）库欣综合征的诊断标准至少包含以下两项生化异常表现［7］：①午夜血清皮质醇水平升高（110.35~615.22 nmol/L）。②24 h尿游离皮质醇（24 hUFC）升高（12.30~103.50µg）。③过夜1 mg地塞米松抑制试验不被抑制，血清皮质醇水平≥50 nmol/L。④48 h 2 mg/d小剂量地塞米松抑制试验24 hUFC不被抑制至正常值低限以下（ACTH>4.40 pmol/L）。确诊库欣综合征后，如果清晨血浆ACTH<10.12 pmol/L，考虑促肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征。（2）多内分泌腺瘤病的诊断符合以下一项条件即可［8］：①至少包含2种与多内分泌腺瘤病相关的内分泌肿瘤临床表现。②存在1种与多内分泌腺瘤病相关的内分泌肿瘤，并有阳性家族史。③存在1种与多内分泌腺瘤病相关的内分泌肿瘤，且多内分泌腺瘤病相关基因检测呈阳性。

2.纳入与排除标准 （1）内分泌科首诊的库欣综合征。（2）均经相关影像学检查明确库欣综合征的病因，对于常规影像学检查难以鉴别病因的患者予以双侧岩下窦静脉血激素测定。（3）本研究遵循北京协和医院人体实验委员会伦理学标准并经道德伦理委员会审核批准（批号：JS-1233），所有患者或其家属均知情并签署知情同意书。

3.一般资料 在CPDRN北京协和医院分中心垂体瘤数据库中，通过医院信息系统（HIS）以“库欣综合征”和“多内分泌腺瘤病”作为检索词，检索1984年1月至2020年9月诊断与治疗的库欣综合征患者共1736例，包括库欣病1140例、异位促肾上腺皮质激素综合征102例、促肾上腺皮质激素非依赖性库欣综合征（肾上腺库欣综合征）454例，以及未能明确进行病因分类40例；22例（1.27%）确诊为伴多内分泌腺瘤病的库欣综合征，其中4例为伴多内分泌腺瘤病的促肾上腺皮质激素非依赖性库欣综合征，因其例数较少且临床表现和激素测定有其特殊性，最终纳入伴多内分泌腺瘤病的促肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征患者共18例，包括伴多内分泌腺瘤病的库欣病13例、伴多内分泌腺瘤病的异位促肾上腺皮质激素综合征5例。

二、研究方法

通过垂体瘤数据库中数据收集患者临床资料，主要包括以下几部分：（1）一般资料，包括性别、年龄、疾病类型或定位、临床表现、家族史、并发症、内分泌腺体受累等。（2）实验室检查，包括血清皮质醇、ACTH、24 hUFC、地塞米松抑制试验结果，以及血清钙和磷、降钙素、甲状旁腺激素（PTH）、肾上腺素、去甲肾上腺素（NE）、24 h尿儿茶酚胺、胃泌素和胰高血糖素等。（3）影像学检查，包括垂体MRI增强扫描和肾上腺CT检查等。（4）基因检测，采集患者外周静脉血2 ml，予乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，提取外周血DNA，送至我院内分泌科实验室对MEN1基因行Sanger测序检测点突变。

结 果

本组18例患者中库欣病为13例，异位促肾上腺皮质激素综合征5例（3例为胸腺类癌、2例为甲状腺髓样癌）；MEN1型为15例，MEN2型为2例，MEN4型1例。男性5例，女性13例，男女之比为1∶2.60；诊断年龄23~58岁，平均为（39.61±11.11）岁；5例有多内分泌腺瘤病家族史。临床表现为亚临床库欣综合征6例（例13~18），其中库欣病5例、异位促肾上腺皮质激素综合征1例（例16）；表现为显性库欣综合征12例（例1~12），3例（例4、例5、例11）库欣病患者以库欣综合征典型症状与体征首发，主要表现为脸变圆红、面部痤疮、体重增加等，余9例则以乏力、下肢麻木、头痛、泌乳、肾绞痛、低血糖为首发表现，并于后期进行内分泌相关激素测定明确库欣综合征诊断。合并骨量减少或骨质疏松占18/18，高血压占14/18，高血糖占13/18，泌尿系统结石占11/18，低钾血症占5/18，月经异常占5/18。根据受累内分泌腺体分为垂体促肾上腺皮质激素腺瘤占13/18，催乳素（PRL）腺瘤占4/18，甲状旁腺功能亢进症占15/18（腺瘤11例、亢进3例、增生1例），胰腺神经内分泌肿瘤占13/18（胃泌素瘤2例、胰岛素瘤2例、胃泌素瘤和胰岛素瘤混合瘤1例、胰高血糖素瘤1例、无功能性胰腺神经内分泌肿瘤7例），肾上腺腺瘤及增生占10/18（无功能肾上腺腺瘤7例、肾上腺嗜铬细胞瘤2例、肾上腺增生1例），胸腺类癌占4/18（无功能胸腺神经内分泌癌2例、胸腺促肾上腺皮质激素神经内分泌癌2例），甲状腺髓样癌占2/18（均为异位促肾上腺皮质激素综合征），腹主动脉旁副神经节瘤占1/18，前纵隔促肾上腺皮质激素神经内分泌癌占1/18。详见表1。

本组患者高皮质醇血症相关实验室检查如下：清晨血清皮质醇为270.37~1447.02 nmol/L（正常参考 值110.35~615.22 nmol/L），平 均（652.90±254.90）nmol/L；ACTH为4.09~37.40 pmol/L（正 常参考值<10.12 pmol/L），平均（13.38±8.73）pmol/L；24 hUFC为161.96~2768.72µg（正常参考值12.30~103.50µg），中位值446.35（233.08，531.10）µg。多内分泌腺瘤病相关实验室异常指标如下：2例血清PRL水平升高（正常参考值<30 ng/ml），分别为

170.10 ng/ml（例1）和280 ng/ml（例7）；1例PTH降低（正常参考值12~68 pg/ml），为11.60 pg/ml（例5）；13例PTH升高，为72.80~1445 pg/ml；11例钙离子升高（正常参考值2.13~2.70 mmol/L），为2.74~3.71 mmol/L；4例钾离子降低（正常参考值3.50~5.50 mmol/L），为2.30~3.10 mmol/L；2例NE水平升高（正常参考值16.69~40.65µg/24 h），分别为380.45µg/24 h（例10）和527.14µg/24 h（例16），例16肾上腺素升高（正常参考值1.74~6.42µg/24 h），为126.51µg/24 h，例10多巴胺升高（正常参考值120.93~330.59µg/24 h），为892.80µg/24 h；2例胃泌素水平升高（正常参考值13~115 pg/ml），分别为826 pg/ml（例7）和224 pg/ml（例13）。详见表2。

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本组18例患者均行库欣综合征相关影像学检查。垂体部位：垂体MRI和CT检查显示，12例为垂体微腺瘤，3例为垂体大腺瘤，3例未见异常。肾上腺部位：肾上腺CT检查显示，有8例为肾上腺腺瘤，4例为肾上腺增粗，2例为肾上腺嗜铬细胞瘤，1例为腹主动脉旁副神经节瘤，3例未见异常。18例伴多内分泌腺瘤病的促肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征患者的影像学检查结果详见表2。

表2 18例伴多内分泌腺瘤病的促肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征患者的实验室和影像学检查结果Table 2. The laboratorial and imageological examination results of 18 patients with ACTH⁃dependent CS with MEN

本组有3例行MEN1基因检测，分别为2例库欣病患者（例14、例15）和1例异位促肾上腺皮质激素综合征患者（例12），结果显示，例12存在MEN1基因c.1183C>T突变，例14存在MEN1基因c.1579C>T突变，例15存在MEN1基因c.1174G>T突变。

讨 论

库欣综合征病因中库欣病占70%~80%，异位促肾上腺皮质激素综合征仅占10%~20%［9］。垂体腺瘤作为多内分泌腺瘤病的重要组分，在MEN1型中的概率为15%~50%［10］，其中约60%为催乳素腺瘤，25%为生长激素（GH）腺瘤，10%为无功能垂体腺瘤，仅5%为促肾上腺皮质激素腺瘤［11］，故伴多内分泌腺瘤病的库欣综合征临床罕见，基于此，本文主要分析伴多内分泌腺瘤病的促肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征的临床特点。

库欣病好发于育龄期女性，男女比例为1∶3~8［12］，本研究18例患者男女比例为1∶2.60，与文献报道相符，仍以女性多见。库欣综合征高峰发病年龄为25~45岁［12］，本研究平均诊断年龄为（39.61±11.11）岁，与文献报道相符。作为一种常染色体显性遗传性疾病，理论上应具有比例较高的家族遗传史，Simonds等［13］报告19例伴多内分泌腺瘤病的库欣综合征患者，其中15例有阳性家族史，但本研究仅5例有明确家族史，考虑可能是由于某些家族成员并未进行全面筛查。

亚临床库欣综合征临床上并不罕见，在糖尿病、高血压、肥胖和骨质疏松患者中进行筛查发现，其发病率达10.80%［14］；在肾上腺意外瘤患者中为5%~20%［15］；在垂体意外瘤中为4.80%［16］。因此有学者推测，成人亚临床库欣综合征的发病率为0.20%~2%［14］，远高于显性库欣综合征的发病率（39.50~48.60/100万）［3］。本研究18例伴多内分泌腺瘤病的库欣综合征患者中6例临床表现为亚临床库欣综合征，其中5例为库欣病，提示临床中对于无库欣综合征典型表现的内分泌腺瘤病患者，也应全面筛查有无亚临床库欣综合征的可能。一项回顾性研究纳入19例伴多内分泌腺瘤病的库欣综合征患者，11例为库欣病，3例为促肾上腺皮质激素非依赖性库欣综合征，5例病因不明［13］，与本研究库欣病所占比例相符。Teh等［17］和Ferolla等［18］分别报告10和7例MEN1型合并无功能胸腺类癌患者，但均未见异位促肾上腺皮质激素综合征病例。仅Ghazi等［19］报告1例胸腺类癌导致伴多内分泌腺瘤病的异位促肾上腺皮质激素综合征患者。上述研究提示伴多内分泌腺瘤病的异位促肾上腺皮质激素综合征临床罕见。本研究有5例异位促肾上腺皮质激素综合征患者，其中3例为胸腺类癌、2例为甲状腺髓样癌。

甲状旁腺功能亢进症是MEN1型患者最常见的临床表现，发病率>90%，胰腺神经内分泌肿瘤发病率为30%~75%，肾上腺皮质肿瘤发病率为27%~36%，累及垂体的概率为15%~50%，胸腺类癌发病率仅为0~8%［20］；MEN2型患者甲状旁腺功能亢进症发病率为20%~30%，甲状腺髓样癌发病率接近100%［21］。本研究有15例伴MEN1型的促肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征患者，甲状旁腺功能亢进症发生率为13/15，胰腺神经内分泌肿瘤发生率为13/15，与文献报道相似；有3例患者行MEN1基因检测，1例为异位促肾上腺皮质激素综合征（胸腺类癌）携带致病性MEN1基因突变（c.1183C>T），提示胸腺类癌是MEN1型的组分，且可引起异位促肾上腺皮质激素综合征，故在明确诊断MEN1型后不仅应注重库欣病的筛查，还应重视异位促肾上腺皮质激素综合征（胸腺类癌、甲状腺髓样癌）的筛查。

库欣综合征和甲状旁腺功能亢进症均可导致泌尿系统结石，因库欣综合征患者高皮质醇血症可促进骨钙分解增加，血钙增加，进而尿钙排泄增多，最终导致泌尿系统结石［12］，而甲状旁腺功能亢进症患者因PTH分泌增加，升高血钙的同时，增加尿钙排泄，可诱发骨质疏松和肾结石。文献报道，库欣综合征患者泌尿系统结石发生率为15%~19%［12］，骨质疏松发生率为40%［22］；约45%原发性甲状旁腺功能亢进症患者存在泌尿系统结石，50%存在骨量减少和（或）骨质疏松［23］。本研究18例患者均表现出不同程度的骨量减少和（或）骨质疏松，11/18例存在泌尿系统结石，均高于文献报道，提示MEN1型患者同时存在库欣综合征和甲状旁腺功能亢进症时，二者共同作用可增加泌尿系统结石和骨质疏松的风险，使临床诊断困难，如果患者临床表现为不典型的亚临床库欣综合征而未行高皮质醇血症筛查，则有漏诊的可能。因此，对于临床表现为与年龄不符的泌尿系统结石和骨质疏松的患者，需同时筛查库欣综合征和甲状旁腺功能亢进症。

综上所述，伴多内分泌腺瘤病的促肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征临床较为罕见，其不仅为MEN1型的组分，也可能是MEN2型和MEN4型的组分之一。从临床表现而言，亚临床库欣综合征占比近1/3，因此对于内分泌腺体异常尤其是疑诊甲状旁腺功能亢进症的患者，应注重有无库欣综合征的相应症状与体征，筛查其他内分泌腺体是否异常，尤其是库欣综合征，因二者均可导致骨质疏松和泌尿系统结石，症状上易重叠。而对临床诊断为多内分泌腺瘤病的患者，需进一步筛查家族史情况，并行分子生物学诊断以明确基因突变。早期筛查出伴多内分泌腺瘤病的库欣综合征可针对病因进行治疗，并积极改善患者预后。本研究亦存在不足之处，样本量较小，未进行长期随访治疗结局，故未对治疗和预后进行分析。希望未来进行更大样本量、更深入研究，以更好地明确此类疾病的临床特点。

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