库欣综合征伴围手术期肺栓塞临床特点分析

孙旭 卢琳 冯铭 朱惠娟 姚勇 王任直

内源性库欣综合征（CS）是一种多病因导致的以高皮质醇血症为主要表现的疾病，该病系由促肾上腺皮质激素（ACTH）腺瘤（亦称库欣病）、异位促肾上腺皮质激素综合征（EAS）、肾上腺腺瘤或肾上腺癌、结节性增生自主分泌皮质醇所致。2006年，Newell⁃Price等［1］总结丹麦、西班牙的大型流行病学调查结果发现，库欣综合征年发病率为（0.70~2.40）×10⁃6；但近年研究显示其发病率明显升高，<65岁人群的库欣综合征年发病率接近49×10⁃6［2］。长期高皮质醇血症可引起多种代谢异常，Mancini等［3］评估49例活动性库欣综合征患者的心血管病风险，其合并高血压、糖尿病和肥胖的比例分别为85%、47%和41%［3］。此外，高皮质醇血症还可导致高凝状态，库欣综合征患者发生下肢静脉血栓事件的风险明显高于普通人群（OR=0.178）［4］，年发病率为1.46%，尤其是围手术期［5］。肺栓塞（PE）是一种易在下肢静脉血栓基础上发生的急性栓塞，发病急骤，可导致严重的血流动力学紊乱，对于外科手术患者，肺栓塞是围手术期猝死的常见病因，库欣综合征患者围手术期肺栓塞事件更值得关注。有学者提出，在库欣综合征围手术期应用小剂量肝素预防性抗凝［6］，且预防性抗凝并不增加经鼻蝶入路垂体腺瘤切除术或肾上腺切除术患者发生术后出血或手术并发症的风险［7］，但迄今关于库欣综合征围手术期抗凝药物的预防性应用尚未形成专家共识，绝大多数医学中心在库欣综合征围手术期亦不常规行预防性抗凝治疗。本研究回顾总结中国垂体疾病注册中心（CPDRN）中国医学科学院北京协和医院分中心垂体瘤数据库中库欣综合征围手术期发生肺栓塞患者的临床特点并明确其危险因素。

资料与方法

一、临床资料

1.纳入与排除标准 （1）库欣综合征的诊断符合2015年《中国库欣病诊治专家共识》［8］。（2）肺栓塞的诊断符合2019年欧洲呼吸学会（ERS）和欧洲心脏学会（ESC）联合发布的《急性肺栓塞诊断和管理指南》［9］。（3）经肺动脉CTA和肺通气与血流灌注显像明确诊断为库欣综合征伴肺栓塞。（4）排除医原性库欣综合征。

2.一般资料 根据上述纳入与排除标准，在CPDRN北京协和医院分中心垂体瘤数据库中，通过医院信息系统（HIS）以“库欣综合征”和“肺栓塞”作为检索词，纳入2013年1月1日至2020年9月30日诊断与治疗的库欣综合征伴围手术期肺栓塞患者共20例，男性3例，女性17例；年龄28~76岁，平均（55.15±13.28）岁。

二、研究方法

1.临床资料采集 收集所有库欣综合征伴围手术期肺栓塞患者的临床症状、体格检查和实验室检查结果，包括性别，年龄，合并症（深静脉血栓、冠心病、心肌梗死、骨质疏松、高血压、糖尿病和高脂血症等），吸烟史，库欣综合征病程、病因和手术方式，肺栓塞发生时间、治疗方法和转归；体格检查包括体重指数（BMI）、入院时血压；实验室检查包括24 h尿游离皮质醇（24 hUFC）、甲状腺功能、D⁃二聚体、凝血功能、血常规、血清脂质、糖化血红蛋白、肝肾功能等。

2.分组标准 （1）根据病因分组：本组促肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征的病因包括库欣病、异位促肾上腺皮质激素综合征和肾上腺腺瘤，由于前两者在临床表现和激素测定方面存在相似之处，难以区分，故本研究仅对比分析库欣病与异位促肾上腺皮质激素综合征的临床和实验室指标特点，探讨不同病因对库欣综合征伴围手术期肺栓塞的影响。（2）根据肺栓塞发生时间分组：分为术前肺栓塞组和术后肺栓塞组，对比分析二者的临床和实验室指标特点，同时对比分析术后栓塞组的术前基线与术后发生肺栓塞时的实验室指标，探讨不同时期实验室指标对库欣综合征伴围手术期肺栓塞的影响。

3.统计分析方法 采用SPSS 24.0统计软件进行数据处理与分析。计数资料以相对数构成比（%）或率（%）表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法。采用Shapiro⁃Wilk检验行正态性检验，呈正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，行两独立样本的t检验或配对t检验；呈非正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距［M（P25，P75）］表示，行Mann⁃Whitney U检验或Wilcoxon符号秩和检验。以P≤0.05为差异具有统计学意义。

结 果

由表1可见，本组患者体重指数为21.83~32.77 kg/m2，平均（26.67±2.92）kg/m2；入院时血压106~200/55~110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 k Pa），平均158/97 mm Hg；既往合并深静脉血栓占80%（16/20）、高血压占80%（16/20）、糖尿病占65%（13/20）、高脂血症占60%（12/20）、骨质疏松占45%（9/20）、冠心病和脑卒中各占5%（1/20），其中3例（15%）有长期吸烟史。库欣综合征病程2~201个月，中位病程17.00（7.50，69.00）个月；病因分别为异位促肾上腺皮质激素综合征9例（45%），库欣病7例（35%），分泌皮质醇的肾上腺腺瘤4例（20%）；16例（80%）接受手术治疗，包括6例库欣病患者行经鼻蝶入路垂体腺瘤切除术和2例库欣病患者因合并严重感染行肾上腺切除术，3例异位促肾上腺皮质激素综合征患者行肺叶切除术和1例异位促肾上腺皮质激素综合征患者行纵隔占位性病变切除术，4例肾上腺腺瘤患者行腹腔镜下肾上腺腺瘤切除术；余4例（20%）不能耐受手术或放疗仅予对症治疗。9例（45%）术前84~198 d发生肺栓塞，7例（35%）于术后4~100 d发生肺栓塞，4例（20%）术前在外院发生肺栓塞（具体时间不详）。1例（5%）发生肺栓塞时予肾上腺素1 mg静脉注射和气管插管呼吸机辅助通气，抢救无效死亡；余19例（95%）均予低分子量肝素1 mg/（kg·d）、2次/d皮下注射抗凝治疗3 d后改为华法林2.50 mg/d口服，3 d后根据国际标准化比值（INR）调整剂量（INR值维持于2.50~3.50），并于1个月内病情好转出院。围手术期发生肺栓塞时实验室检查：白细胞计数（2.51~13.57）×109/L、平均（8.79±3.06）×109/L，其中7例（35%）白细胞计数升高、1例（5%，例6）白细胞计数降低；红细胞计数（1.34~5.03）×1012/L、平均为（3.63±0.93）×1012/L，其中12例（60%）红细胞计数下降；血红蛋白为78~159 g/L、平均（117.58±25.54）g/L，其中10例（50%）血红蛋白下降；血小板计数（94~437）×109/L、平均（224.05±100.59）×109/L，其中4例（20%）血小板计数升高、1例（5%，例6）血小板计数下降；丙氨酸转氨酶（ALT）13~291 U/L、中位值29（21，43）U/L，其中2例（10%，例7和例8）ALT水平升高；白蛋白26~43 g/L、平均（33.42±5.04）g/L，其中11例（55%）白蛋白水平下降；肌酐为32~73µmol/L，平均为（60.89±15.73）µmol/L；清晨血清皮质醇为73.69~2362.56 nmol/L、平均（959.10±642.80）nmol/L，11例（55%）皮质醇升高；24 hUFC 181.80~11 366.40µg、中位值654.11（288.40，1080.29）µg，均不同程度升高；ACTH为1.10~92.93 pmol/L、中位值110.00（11.10，214.00）pmol/L，其中有11例（55%）ACTH水平升高；D⁃二聚体0.15~15.64µg/ml、平均为（3.45±1.54）µg/ml，其中19例（95%，除外例17）D⁃二聚体水平升高；凝血酶原时间（PT）10.10~38.00 s、中位值11.50（10.80，12.50）s，其中有4例（20%）PT延长、2例（10%）PT缩短；INR值为10.10~38.00、中位值为11.50（10.80，12.50），其中7例（35%）INR值升高、1例（5%，例1）INR值降低；活化部分凝血活酶时间（APTT）15.40~109.10 s、中 位 值 为21.40（17.70，31.40）s，其中4例（20%）APTT延长、10例（50%）APTT缩短；纤维蛋白原（FIB）1.80~7.16 g/L、平均（3.45±1.54）g/L，其中7例（35%）FIB升高。

表1 20例库欣综合征伴围手术期肺栓塞患者的一般资料和治疗转归Table 1. The demographic features and management outcome among 20 patients with CS complicated with perioperative pulmonary embolism

根据促肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征的病因分为库欣病（7例）、异位促肾上腺皮质激素综合征（9例）和肾上腺腺瘤（4例），对比分析前两者的临床特点，仅库欣病病程长于异位促肾上腺皮质激素综合征（P=0.011），而性别、年龄、体重指数、合并症和实验室检查组间差异均无统计学意义（P>0.05，表2）。

表2 库欣病与异位促肾上腺皮质激素综合征患者临床资料的比较Table 2. Comparison of clinical data between CS and EAS patients

根据患者肺栓塞发生时间分为术前肺栓塞组（13例）和术后肺栓塞组（7例），对比分析二者的临床特点，术后肺栓塞患者体重指数低于（P=0.026）、FIB高于（P=0.047）术前肺栓塞患者，而性别、年龄、病程、合并症及其余实验室指标组间差异均无统计学意义（P>0.05，表3）。术前发生肺栓塞患者的病因分别为库欣病（5例）、异位促肾上腺皮质激素综合征（5例）和肾上腺腺瘤（3例），术后发生肺栓塞患者的病因分别为库欣病（2例）、异位促肾上腺皮质激素综合征（4例）和肾上腺腺瘤（1例）。术后发生肺栓塞的7例患者中5例发生于术后1个月内，2例发生于术后70和100 d；术后2例（例3和例4）皮质醇<138 nmol/L，达病情缓解，余5例高皮质醇血症并未缓解；对比分析其术前基线与术后发生肺栓塞时实验室指标，与术前基线相比，术后红细胞计数（P=0.042）和血红蛋白（P=0.001）降低，PT（P=0.047）和INR（P=0.038）升高，其余实验室指标组间差异均无统计学意义（P>0.05，表4）。

表3 术前肺栓塞组与术后肺栓塞组患者临床资料的比较Table 3. Comparison of clinical characteristics between preoperative and postoperative pulmonary embolism groups

表4 术后发生肺栓塞的库欣综合征患者术前基线及术后实验室检查指标的比较（n=7）Table 4. Changes between baseline and postoperative laboratory indicators in patients with CS complicated with postoperative pulmonary embolism(n=7)

讨 论

库欣综合征患者血栓事件的发生风险明显高于普通人群，且库欣综合征首选手术治疗，更加重静脉血栓尤其是肺栓塞的风险，研究显示，库欣综合征患者术后30~60天肺栓塞发生风险较高［7］。Suarez等［7］的一项单中心回顾性队列研究分析接受外科手术和药物治疗的208例库欣综合征患者的数据，发现39例（18.75%）经历56例次血栓栓塞事件，主要包括深静脉血栓（21例次，37.50%）、脑血管意外（15例次，26.79%）、心肌梗死（12例次，21.43%）和肺栓塞（8例，14.29%），其中，有41.07%（23例次）的血栓栓塞事件发生在术后60天内。

我们团队既往研究发现，体内皮质醇水平升高与库欣综合征患者高凝状态可能相关，皮质醇水平升高可诱导机体血管内皮功能紊乱和血液高凝状态，且库欣综合征患者APTT较肥胖患者时间明显缩短［10］。这可能是由于糖皮质激素过量引起的高血压、糖耐量异常或本身存在的高凝状态所致，然而其潜在机制尚不明确。有研究将健康对照者与内源性高皮质醇血症患者进行比较，发现高皮质醇血症患者凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ和血管性血友病因子（vWF）水平间接升高，提示其凝血途径被激活［11］。van der Pas等［12］的研究显示，库欣综合征患者的纤溶酶原激活物抑制剂⁃1（PAI⁃1）水平显著升高，可抑制纤溶，从而增加凝血风险［10］。上述研究提示，库欣综合征患者存在凝血指标异常，且库欣综合征患者本身存在的炎症反应、氧化应激增强和血小板活化可能也有致血栓栓塞事件的作用。库欣病作为

一种临床罕见的内分泌疾病，其术后血栓栓塞的风险明显高于因无功能垂体腺瘤接受手术治疗的患者，提示患者术后静脉血栓栓塞事件的发生是由高皮质醇所介导的［5，13］。本研究伴围手术期肺栓塞的20例库欣综合征患者中，晨起血清皮质醇73.69~2362.56 nmol/L，平均（959.10±642.80）nmol/L，其中11例晨起血清皮质醇增高；20例患者24 hUFC 181.80~11 366.40µg、中 位 值654.11（288.40，1080.29）µg，均不同程度升高，与上述研究相一致。目前，对于具有高静脉血栓栓塞风险的骨科手术，已经具备了成熟的围手术期抗凝治疗方案，但对于接受经蝶窦入路手术、单侧或双侧肾上腺切除术的高皮质醇血症患者的预防性抗凝治疗方案和共识尚未达成［12，14］，期待未来研究进一步明确。本研究20例患者中16例（80%）存在下肢深静脉血栓，在下肢深静脉血栓基础上发生的急性肺栓塞是一种危重可致命的血栓栓塞性疾病，其临床表现多变且无特异性，诊断困难。故需重视库欣综合征患者围手术期血栓形成，尤其是已经存在下肢深静脉血栓的患者。

本研究异位促肾上腺皮质激素综合征患者病程短于库欣病患者［（11.22±8.50）个月对（64.00±53.56）个月，P=0.011］，提示对于库欣病患者，病程延长为其发生肺栓塞的相关因素。此外，本组术后发生肺栓塞的7例库欣综合征患者中5例发生于术后1个月内，提示术后1个月内需严密监测患者症状体征及凝血指标，警惕肺栓塞的发生。

Jiménez等［15］的研究显示，存在贫血症状的库欣综合征患者肺栓塞的发生风险更高（未校正HR=1.19，95%CI：1.04~1.37）。在本研究中，从术前基线与术后发生肺栓塞时的实验室指标变化来看，术后红细胞计数（P=0.042）和血红蛋白（P=0.001）较术前下降，例如，例6诊断考虑异位促肾上腺皮质激素综合征，术前红细胞计数3.82×1012/L、血红蛋白117 g/L；术后20天发生肺栓塞时红细胞计数2.92×1012/L、血红蛋白86 g/L，最终患者抢救无效死亡，提示对于术后红细胞计数和血红蛋白进行性下降的库欣综合征患者，要警惕肺栓塞的发生。通常术后清晨血清皮质醇水平<138 nmol/L的患者考虑处于术后缓解状态［16］，本组7例术后肺栓塞患者术后清晨血清皮质醇为（549.52±628.45）nmol/L，仅2/7例患者达到病情缓解，余5例病情未得到缓解，提示术后高皮质醇血症未缓解与术后肺栓塞相关。在临床工作中，D⁃二聚体≥0.50µg/ml时高度提示肺栓塞［17］，本研究患者发生肺栓塞时D⁃二聚体为0.15~15.64µg/ml，平均（3.45±1.54）µg/ml，除外例17，余19例D⁃二聚体水平均升高。本研究术后肺栓塞患者术后PT（P=0.047）和INR（P=0.038）较术前基线均升高，考虑与凝血途径的激活相关。

一项前瞻性研究显示，肥胖女性深静脉血栓复发率较体重正常者增加2.80倍［18］。Tsai等［19］的研究与之有相同之处，他们认为肥胖者（体重指数>40 kg/m2）的静脉血栓风险增加（HR=2.70），可能与肥胖患者存在凝血因子Ⅷ相关的活化蛋白C抵抗相关。在凝血途径中，FIB转变成纤维蛋白，纤维蛋白聚合并形成血凝块的主要结构成分，可结合血小板促进血小板聚集，同时结合凝血酶，促进凝血。本研究结果显示，术后肺栓塞患者体重指数低于（P=0.026）、FIB高于（P=0.047）术前肺栓塞患者，提示体重指数较高的患者倾向术前发生肺栓塞，而FIB水平较高的患者易术后发生肺栓塞。

综上所述，本研究对20例库欣综合征伴围手术期肺栓塞患者的临床资料进行回顾分析，发现病程较长、高皮质醇血症术后未缓解可能为库欣综合征患者围手术期发生肺栓塞的危险因素。术前FIB升高、术后红细胞计数和血红蛋白降低的患者应警惕术后肺栓塞的风险。

利益冲突 无