结节性硬化症的临床及遗传学特点(附1家系报告)

杨锦霞,孙启英,杨光

结节性硬化症(TSC)是一种较为罕见的神经皮肤综合征，发病率为 1/10 000～1/6 000[1]，临床表型具有高度异质性，可累及皮肤、神经、泌尿、心血管等。TSC为常染色体显性遗传病，其致病基因为TSC1和TSC2基因。TSC1基因变异者较少见，现报道如下。

1 临床资料

先证者，女，26岁，因“发作性肢体抽搐伴意识丧失3个月”于2019年6月就诊于我院。患者3个月前工作时突然出现意识丧失，双眼向上凝视，肢体抽搐，上肢屈曲，下肢伸直，持续约1～2 min后缓解，上述症状反复发作，共发作4次，每次发作形式类似。患者无智能减退，读书时学习成绩可。外院诊断为“癫痫”。口服丙戊酸钠，发作控制不佳，为进一步诊治收入我院。入院查体：神清，言语流利，记忆力、定向力、理解力、计算力粗测正常。颅神经检查未见明显异常。四肢肌力Ⅴ级，肌张力正常，深浅感觉粗测正常。腱反射正常，病理征阴性，共济运动正常。后颈部皮肤可见片状红色血管纤维瘤(图1A)，腰背部皮肤可见鲨革样斑(图1B)。血常规未见明显异常。胸部CT平扫示肺部多发结节影(图2)，头颅CT平扫示颅内多发室管膜下钙化结节(图3)。腹部肝胆脾胰及泌尿系彩超未见明显异常。MMSE 29分，大专学历。该家系三代共3例临床症状患者，其中先证者母亲(Ⅱ1)及姨妈(Ⅱ4)均有类似痫性发作史，背部皮肤均有鲨革样斑。家族中第二代、三代均有类似临床表现者，符合常染色体显性遗传特征(图4)。

图1 皮肤改变。A：颈部血管纤维瘤；B：腰骶部鲨革样斑

图2 胸部CT示肺部多发结节影

初步诊断：TSC。先证者及家属签署知情同意书后行基因检测：使用直接测序法发现该家系中先证者、先证者母亲、先证者姨妈在TSC1基因第20号外显子第2 509位与第2 512位碱基之间缺失了AACA四个碱基(图5)，为c.2509_2512delAACA(p.Asn837fs) 移码变异。该家系表型正常家系成员均未携带该变异，故认为TSC1基因c.2509_2512delAACA(p.Asn837fs)移码变异为该家系致病突变。TSC确诊。予以左乙拉西坦0.5 g，2次/d。服药3个月后发作频率明显减少。

图3 头颅CT示颅内多发室管膜下钙化结节

图4 家系图

图5 先证者测序结果。A：正常对照；B：TSC1基因第20号外显子第2 509位与第2 512位碱基之间缺失了AACA四个碱基

2 讨 论

TSC是一种常染色体显性遗传的神经皮肤综合征，典型三联征为皮肤改变、癫痫发作、智力损害。TSC的基因型与临床表型具有高度异质性。即使是同一家系内的、具有相同突变类型和相同环境的患者，也可能出现显著不同的临床表现[2]。

TSC患者的病理基础是错构瘤，可呈现为皮肤错构瘤、视网膜错构瘤、颅内室管膜下错构瘤、肺淋巴管肌瘤、肾脏错构瘤等[3]。皮肤错构瘤可表现为较具特征的面部血管纤维瘤、多发胶原瘤、鲨革样斑、甲周纤维瘤等[4]。颅内错构瘤易发生钙化，因此TSC患者头颅CT常可见室管膜下钙化结节或皮质结节[5]。本例中先证者因癫痫发作就诊，皮肤改变表现为鲨革样斑及血管纤维瘤，CT平扫可见室管膜下结节，根据国际TSC联盟2012年修订后的TSC的诊断标准[6]，可临床诊断为TSC。本家系临床表现符合既往文献报道的TSC的临床特征。

TSC的致病基因为编码错构瘤蛋白的TSC1和编码马铃薯球蛋白的TSC2基因。家系中以TSC1基因突变为主，散发患者中TSC2基因突变者较多。错构瘤蛋白和马铃薯球蛋白可形成异二聚体(Tuberin-Hamartin复合物)，可以抑制雷帕霉素机制靶蛋白(mTOR)信号转导通路。mTOR信号转导通路对细胞增殖、分化有重要作用。当TSC基因发生突变时，Tuberin-Hamartin复合物形成受阻，对mTOR信号通路的抑制减低，导致蛋白合成增加和细胞增殖增加，从而形成错构瘤[7-8]。TSC1、TSC2基因突变数目已证实有一千多种，其突变类型多种多样。本家系中患者TSC1基因c.2509_2512delAACA(p.Asn837fs)移码变异国内外均已有文献[9-10]报道为致病突变，dbSNP147数据库有收录(rs118203707)。综合考虑，认为此变异为该TSC家系的致病突变，符合TSC的遗传学特征。

TSC的治疗主要为对症治疗，其中癫痫的控制至关重要。TSC患者最常用的抗癫痫药物为卡马西平、丙戊酸钠、左乙拉西坦等。有研究[11]提出将丙戊酸钠作为TSC全面性发作的一线单药治疗方法，但也有研究[12]表明，在成人TSC患者中使用左乙拉西坦控制癫痫效果较好。mTOR抑制剂如雷帕霉素、依维莫司在治疗癫痫方面的作用也已有研究[13]。针对药物难治性癫痫，必要时还需考虑手术治疗。本家系先证者为育龄期女性，考虑到丙戊酸钠的不良反应，遂更换为左乙拉西坦治疗，治疗效果与文献[12]所报道的一致。

TSC临床表现具有高度异质性。临床诊断及基因检测均是诊断TSC的金标准，深入认识该病临床表现及遗传学特征，进一步掌握其基因诊断方法，有助于早期诊断该病，减少漏诊率和误诊率。