罗替戈汀治疗原发性不宁腿综合征的Meta分析

丁君，罗利俊，范威

不宁腿综合征(RLS)的临床特征是无法抑制的活动肢体的冲动，以改善肢体的不适感，如灼烧、瘙痒或爬行感，晚上更为明显。不适感通常影响腿，也可能影响手臂或躯干[1]。RLS的诊断基于国际RLS研究组修订的4项基本临床标准[2]。RLS被分为原发性和继发性。本研究纳入的人群主要是RLS患者。据报道[3-5]，RLS在西方国家的患病率为总体人群的3%～10%，而亚洲国家RLS的患病率较低。长期以来，多巴胺能药物一直被用于治疗RLS。因为左旋多巴的不良反应较多，多巴胺受体激动剂目前更多的应用于RLS的临床治疗。罗替戈汀是一种脂溶性多巴胺受体激动剂，与口服剂型相比，它被整合到硅基透皮贴片中，可以提供更稳定的药物吸收效力，能够在24 h内建立稳定的血药浓度。罗替戈汀已被证明对早期和晚期帕金森病的治疗有效，在欧美已被批准用于治疗早期帕金森病[6]。但尚未在中国和其他亚洲国家获得批准。近年来，罗替戈汀治疗RLS的相关疗效已在众多随机对照临床试验中得到评估[7-8]。为了更进一步评估罗替戈汀治疗RLS的疗效与安全性，本研究对现有的研究情况进行了荟萃分析，以期对临床应用有所帮助。

1 资料与方法

1.1 检索策略 以“罗替戈汀(rotigotine)”，“不宁腿综合征(restless legs syndrome,RLS)”及随机对照临床试验(randomized clinical trials,RCTs)作为检索词检索数据库MEDLINE、EMBASE和Cochrane。研究结果由两位评价员独立进行。

1.2 入选标准 (1)双盲、随机、安慰剂对照试验；(2)受试者年龄>18岁，符合国际不宁腿综合征研究组(IRLSSG)基本诊断标准，国际不安腿综合征评估量表(IRLS)基线评分至少15分，排除继发性不宁腿综合征；(3)采用IRLS评分量表和临床疗效总评量表(CGI-I)作为评价结果；(4)每组招募参与者>10例；(5)提供足够的信息用以评估疗效及其效度。

1.3 数据提取 数据提取由两名评价员独立完成，另一名评价员进行核实。收集的数据包括第一作者、出版年月、研究设计、研究持续时间、治疗组和安慰剂组患者的平均年龄、性别分布、种族、疾病持续时间、以前接受的治疗、研究药物的剂量、治疗组和安慰剂组患者完成的比例、退出的比例、IRLS评分从基线的变化、CGI-I改善的比例，以及严重不良事件(AEs)的发生率。

1.4 评估研究质量 Cochrane协作网“偏倚风险评估”工具被用于纳入研究的质量评估。等级评定包括随机序列产生、分配隐匿、结果数据不完整、结果报告不完整、患者和人员双盲、结果评估盲法、结果数据不完整、选择性报告等偏倚。每一部分被划分为“低偏倚风险”、“高偏倚风险”或“不明确偏倚风险”。所有纳入的研究都是高质量的。

1.5 异质性评估 采用χ2检验和I2统计分析评价研究间的异质性。如果异质性检验结果I2<0.5，使用固定效应模型计算合并统计量；当异质性检验I2>0.5时，首先对统计学异质性的原因进行鉴别，然后建立亚组分析；若仍存在异质性，则选用随机效应模型。发表偏倚通过漏斗图进行评估。

1.6 安全性和耐受性 本荟萃分析纳入了最常见的AEs。最常报告的AEs包括应用部位反应、恶心、疲劳、头痛、头晕、嗜睡和瘙痒。严重的AEs被定义为危及生命的危险、死亡或需要医疗和住院治疗的病例。对所有接受至少一剂研究药物治疗的患者进行安全性分析。

1.7 量表评价 IRLS是由国际RLS研究小组开发的问卷调查量表，用以衡量过去一周RLS的疾病严重程度。IRLS治疗有效人群是指IRLS总分较基线至少降低50%的患者。CGI-I量表是临床医生使用的分级量表，范围从“非常好”到“非常差”(0分：未评，1分：显著进步，2分：进步，3分：稍进步，4分：无变化，5分：稍恶化，6分：恶化，7分：严重恶化)，以评估患者的病情相对于基线有多大程度的改善或恶化。CGI-I治疗有效人群是指在CGI-I量表上被评为“有很大改善”或“有改善”的患者。采用IRLS评分和CGI-I结果评估治疗效果。

1.8 统计学方法 统计分析采用Revman 5.0软件(Cochrane,Oxford,UK,http://www.cochrane.org)。计算治疗组和安慰剂组之间IRLS评分的平均值(95%CI)与基线相比的变化。统计罗替戈汀组相对于安慰剂组CGI-I疗效显著率的OR进行疗效评价。对所有人群进行疗效分析。

2 结 果

2.1 检索结果 初始搜索发现2 795篇文献(其中MEDLINE 72篇，EMBASE 2 701篇，Cochrane Central Register Of Controlled Trials 22篇)，最终7篇RCT[8-14]纳入本次Meta分析，如图1。纳入研究发表于2004年～2015年。其中六项研究的参与者主要是白种人，一项研究的参与者是亚洲人。所纳入研究的基本信息具体见表1。

2.2 疗效分析 与安慰剂组相比，罗替戈汀组IRLS评分的总体平均变化更为显著(MD=-4.64,95%CI:-5.72～-3.57；P<0.00001)(图2)。此外，在CGI-I评估疗效显著率方面，罗替戈汀组明显优于安慰剂组，两组间差异有统计学意义(OR=2.18,95%CI:1.85～2.57；P<0.00001)(图3)。

2.3 安全性分析 应用部位反应、恶心、头痛、乏力、瘙痒是最常见的AEs，大多数是轻度或中度。在Stiasny-Kolster等[8]的研究中，1例患者(安慰剂组)由于急性精神病发作，在接受了4 d的治疗后，过早地退出了研究，无AEs报告。在Trenkwalder等[9]的试验中，安慰剂组5例患者和罗替戈汀组25例患者出现严重不良反应；8例(7%)接受安慰剂治疗的患者和54例(16%)接受罗替戈汀治疗的患者因AEs而提前退出研究。在Oertel等[10]的研究中，3例安慰剂治疗的患者和12例罗替戈汀治疗的患者由于AEs而提前退出试验。在Oertel等[11]的另一项研究中，2例罗替戈汀的受试者和1例安慰剂的受试者因AEs退出了试验。Hening等[12]的研究中，4例安慰剂受试者和82例罗替戈汀受试者由于AEs而提前停用。总的来说，AEs随着罗替戈汀剂量的增加而增加。与罗替戈汀相比，安慰剂导致的AEs要少得多。(OR=2.20，95%CI:1.74～2.78;P<0.00001)(图4)。

所纳入的研究基本对称分布于漏斗图中合并OR值的两侧，存在发表偏倚的可能性较小(图5)。

图1 检索策略流程图

表1 纳入分析的研究资料的基本信息( x±s)研究者和年份药物 安全人群(例)意向治疗人群(例)年龄(岁)女性(%)剂量(mg)持续时间(周)IRLS评分变化(分)Stiasny-Kolster等[8](2004年)罗替戈汀171759.9±9.347.11.1251-10.5±8.2 罗替戈汀131354.6±8.484.62.251-12.3±8.3罗替戈汀191958.3±8.773.74.51-15.7±8.3安慰剂141460.1±8.550.0-1-8.0±8.2Trenkwald等[9](2008年)罗替戈汀11511257.3±10.172.0124-13.7±9.5罗替戈汀11210957.3±12.175.0224-16.2±9.4罗替戈汀11411256.5±12.073.0324-16.8±8.5安慰剂11711459.7±10.070.0-24-8.5±9.6Oertel等[10](2008年)罗替戈汀525058.9±9.974.00.56-10.5±9.2罗替戈汀646457.3±10.768.816-15.3±10.0罗替戈汀494958.4±10.657.126-15.7±9.5罗替戈汀656457.8±10.573.436-17.3±10.5罗替戈汀565359.9±8.667.946-14.9±10.3安慰剂555358.5±11.460.4-6-9.3±9.5Oertel等[11](2010年)罗替戈汀464660.8±9.476.01～38-16.5±9.3安慰剂212056.3±9.870.0-8-9.9±9.9Hening等[12](2010年)罗替戈汀999853.2±12.761.00.524-10.9±8.9罗替戈汀1019951.5±13.157.0124-11.1±9.3罗替戈汀999553.2±12.264.0224-13.4±9.2罗替戈汀10610351.2±12.463.0324-14.3±9.4安慰剂1009352.8±12.657.0-24-9.0±7.7Inoue等[13](2013年)罗替戈汀959550.7±1.356.8214-14.3±8.9罗替戈汀949450.9±13.748.9314-14.6±9.0安慰剂959553.4±15.358.6-14-11.6±8.2Garcia-Borreguero等[14](2016年)罗替戈汀10110147.9±14.240.81～312-14.9±9.3安慰剂494947.9±13.757.4-12-12.7±7.6

图2 罗替戈汀治疗RLS疗效分析的IRLS评分变化结果

图3 罗替戈汀治疗RLS疗效分析的CGI-I评估结果

图4 罗替戈汀治疗RLS安全性分析结果

图5 Begg’s漏斗图

3 讨 论

本次荟萃分析的结果显示，罗替戈汀对RLS症状的疗效优于安慰剂。与安慰剂相比，接受罗替戈汀的患者最常见的AEs为应用部位反应、恶心、头痛和疲劳；大多数是轻度或中度的。AEs发生率罗替戈汀组与安慰剂组相比无显著差异。

罗替戈汀是非麦角类多巴胺受体激动剂[7]，是第一个经皮应用于RLS治疗的多巴胺激动剂，持续稳定的24 h的药物释放，避免了多巴胺激动剂向CNS的脉冲式传递。由于RLS症状在晚上和白天的休息时间最困扰患者，罗替戈汀透皮贴剂持续稳定的药物释放似乎更适合RLS患者。

多巴胺能药物长期应用容易导致RLS症状恶化。研究[15]发现，RLS患者在持续使用多巴胺能药物的过程中需要增加剂量以控制恶化的症状，甚至到了比使用多巴胺能药物之前还要严重的程度。随着多巴胺能药物的应用，RLS症状出现的时间越来越早，症状缓解的时间越来越短，症状的程度增强，且身体其他部位可能受累。这种现象与多巴胺较短的血浆半衰期有关，最常见的多巴胺制剂是左旋多巴[16-17]。持续给予多巴胺是否可避免或减少脊髓中多巴胺的过度刺激，或这种应用是否会对多巴胺的稳态产生其他影响，目前还没有研究或理论阐述。罗替戈汀透皮贴剂的应用为研究症状恶化的机制提供了重要的条件。同时，透皮贴剂可能成为症状恶化的RLS患者的新的治疗选择。

有研究[18]表明，8～12 mg/24 h的罗替戈汀对晚期帕金森病是有效的。也有研究[19]表明，在晚期帕金森病的治疗中，罗替戈汀的有效剂量范围可达16 mg/24 h。RLS患者的治疗剂量远低于帕金森病患者。目前临床研究所纳入的实验人群，罗替戈汀治疗剂量从0.5～4.5 mg/24 h不等。罗替戈汀治疗RLS的疗效首次由Stiasny-Kolster等[8]在2004年进行的一项研究中得到证实。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，招募了63例患有中度至重度特发性RLS患者。罗替戈汀的治疗剂量分别是(1.125、2.25和4.5 mg/24 h)，与安慰剂进行了为期1周的比较，未进行剂量滴定。主要疗效指标为IRLS评分，RLS-6和CGI量表为次要终点。不同剂量组IRLS评分的变化分别是10.5(1.125 mg)、12.3(2.25 mg)和15.7(4.5 mg)，而与安慰剂相比，罗替戈汀明显改善了RLS患者的症状。此后，多项临床试验证实了罗替戈汀治疗RLS的疗效。由于纳入人群的疾病的严重程度不同，接受治疗的剂量和周期不同，研究结果有所差异。罗替戈汀是第一个经皮用于RLS治疗的多巴胺激动剂。应用部位的反应是最常见的AEs，大多数是可耐受的。恶心、呕吐和嗜睡等AEs与多巴胺能药物的药理作用有关。与口服多巴胺激动剂相比，罗替戈汀恶心事件发生率较低[20]。在所有这些试验中，罗替戈汀的耐受性总体良好。

本研究局限性在于纳入的研究样本量较小及实验周期不同。大多数试验周期较短，尤其是Stiasny-Kolster等[8]的研究只持续了1周。同时，基线的性别或种族相关差异可能影响汇总结果，由于未发表的研究未被纳入，导致存在一定的发表偏倚(图5)。

本Meta分析所纳入的研究都是高质量的RCT，可以将选择和测量偏差最小化。多导睡眠监测是目前评估RLS治疗效果的唯一客观方法，诸如下肢运动和睡眠潜伏期等参数可以被记录下来。然而，本次只有一项试验[14]进行了多导睡眠监测，疗效结果多是主观的，主观评定量表的不确定性，容易导致偏差。在某种程度上，这也可以解释IRLS评分和CGI应答率的变化的异质性。由于没有纳入未发表的研究，即使没有发现明显的发表偏倚证据，也不能完全排除。值得注意的是所有纳入研究的治疗周期从1周到28周不等。目前，罗替戈汀对RLS的长期疗效和安全性尚无证据。其他荟萃分析[20]表明，与安慰剂相比，多巴胺激动剂，包括卡麦角林、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗等，对原发性RLS的治疗有效。但多巴胺激动剂之间的比较研究很少进行。有必要对罗替戈汀与其他多巴胺激动剂和左旋多巴进行面对面比较。