儿童异基因造血干细胞移植术后肺急性移植物抗宿主病与感染CT表现

闫淯淳，石玉铸，王 瑶，杨 洋，袁新宇*

(1.首都儿科研究所附属儿童医院放射科，北京 100020；2.北京陆道培医院放射科，北京 100176；3.北京京都儿童医院放射科，北京 102208)

急性移植物抗宿主病(acute graft-versus-host disease， aGVHD)仅见于异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation， allo-HSCT)术后，是影响移植后非复发死亡率的主要因素[1]。aGVHD多发生于allo-HSCT术后100天内，主要累及皮肤与消化系统，累及肺部虽属少见[2]，但其影像学表现可与肺部其他感染性病变类似，而治疗原则不同：对肺部aGVHD需应用类固醇或免疫抑制剂，而对肺部其他感染性病变则应针对不同病原体进行抗感染治疗，因此早期诊断尤为重要。目前我国儿童allo-HSCT数量逐年递增[3]，但儿童肺部aGVHD的影像学研究尚属鲜见。本研究观察儿童肺部aGVHD的CT征象，并与感染性病变相鉴别，旨在为临床早期鉴别诊断及精准治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2015年1月—2019年12月148例于allo-HSCT术后出现肺部病变的患儿，男93例，女55例，年龄0.5～16岁，平均(8.0±4.1)岁。其中85例aGVHD(aGVHD组)，男55例，女30例，年龄2～16岁，平均(8.7±3.8)岁，发病时间为术后10～99天，平均(36.9±24.3)天；感染组63例，男38例，女25例。年龄0.5～15岁，平均(7.0±4.3)岁，发病时间为术后4～94天，平均(19.7±16.6)天。纳入标准[4]：①出现呼吸道症状；②于移植术后100天内发病；③胸部CT可见异常，aGVHD组并伴肺外器官受累；④aGVHD组经激素及免疫抑制治疗后改善；感染组经实验室检查明确单一病原感染，如细菌、病毒或真菌感染，抗感染治疗后改善。检查前监护人均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用GE Optima 64排CT扫描仪/GE Discovery CT 750 HD扫描仪/Siemens SOMATOM Definition AS 128层螺旋CT扫描仪。嘱患儿仰卧，对无法配合者予10%水合氯醛(0.5 ml/kg体质量)口服镇静，行胸部轴位CT扫描。扫描参数：管电压100 kVp，自动调节管电流，螺距1.375，层厚5 mm，层间距5 mm，扫描范围为肺尖至肺底。扫描结束重建薄层图像，层厚及层间距均为0.625 mm。

1.3 图像分析 由2名具有10年以上工作经验的放射科医师共同阅片，记录实变影、磨玻璃影(ground-glass opacity， GGO)、网格影、结节影、胸腔积液、气漏及支气管壁增厚等征象；同时记录病变分布模式(单侧、双侧、局限及弥漫分布)[5]，意见不一致时经讨论达成共识。

1.4 统计学分析 采用SPSS 25.0统计分析软件。以±s表示符合正态分布的计量资料，采用t检验比较组间年龄及发病时间差异；以频数和百分率表示计数资料，采用χ2检验与Fisher精确概率法比较组间CT征象差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

aGVHD组患儿年龄明显大于感染组(t=2.553，P=0.012)，而发病时间明显晚于感染组(t=5.103，P<0.001)。aGVHD组常见CT征象包括为GGO(41.18%)、实变影(16.47%)、胸腔积液(14.12%)、网格影(10.59%)及结节影(10.59%)；GGO与实变影多为双侧分布，GGO多弥漫分布双肺背侧的胸膜下区(图1)，4例病变分布基本对称(4/19，21.05%)。14例出现肺实变，其中8例可见胸膜下空逸(subpleural sparing)，即实变与胸膜下区之间存在带状正常肺组织(图2)；网格影与胸腔积液(图3)多呈双侧分布。6例出现气漏，包括5例纵隔积气、1例气胸。

图1 患儿男，12岁(aGVHD组)，急性淋巴细胞白血病，HSCT术后58天，发热咳嗽，轴位平扫CT图像示双下肺弥漫性分布的小叶中心性GGO 图2 患儿男，10岁(aGVHD组)，急性髓细胞性白血病，HSCT术后84天，呼吸急促 A.轴位平扫CT图像示双肺下叶后基底段片状实变影，胸膜下区形成相对清晰的带状胸膜下空逸表现(箭)； B.激素治疗3天后复查，大部分病灶消失

图3 女性患儿，14岁(aGVHD组)，再生障碍性贫血，HSCT术后68天，呼吸急促 轴位平扫CT图像示双下肺小叶间隔增厚，呈网格影，双侧叶间裂增厚(箭)，双下肺见小叶中心分布GGO 图4 患儿男，4岁(感染组)，噬血细胞综合征，HSCT术后14天，发热咳嗽，诊断为细菌性感染，轴位平扫CT图像示右肺下叶大片致密实变影，累及胸膜下区

感染组常见CT征象分别为实变影(52.38%)、GGO(50.79%)、支气管壁增厚(36.51%)及结节影(31.75%)。GGO与实变影多呈单侧、局限性分布(图4)，与aGVHD组比较差异具有统计学意义(P<0.05)；其中支气管壁增厚及结节影亦多于aGVHD组(P均<0.05)。感染组3例气漏均为少量纵隔积气。见表1。

表1 2组儿童异基因造血干细胞移植术后胸部CT表现[例(%)]

3 讨论

aGVHD为免疫系统的基本反应，即供体的免疫细胞在宿主体内被激活，进而攻击宿主的靶器官[6]，只发生于供体为异己的allo-HSCT[7]。尽管美国国立卫生研究院在最新分类中增加了移植术后100天后发病的晚期发作型aGVHD[4]，但aGVHD仍多见于移植术后100天内。aGVHD攻击的主要靶器官为肠道、肝脏及皮肤，临床主要表现为腹泻、高胆红素血症及皮疹等。肺aGVHD较少见，但累及肺部多与慢性GVHD相关，可导致不可逆性肺功能下降。同时，移植后100天内也是感染性肺部并发症的高发期。早期诊断与鉴别诊断对提高儿童allo-HSCT成功率至关重要。

本研究中，aGVHD组患儿年龄明显大于感染组，且术后发病时间明显晚于感染组。人体免疫功能随年龄增长而日趋完善。aGVHD的本质是免疫反应，因此年长儿易出现aGVHD。同理，由于免疫功能尚不成熟，年幼儿在移植术后更易出现感染。因此，年龄及发病时间可为鉴别aGVHD与感染提供重要依据。

LIU等[8]研究表明，aGVHD累及肺部主要病理改变包括上皮细胞与肺泡间隔水肿、肺泡上皮增生、肺泡间隔增宽、毛细血管充血、肺泡纤维蛋白样渗出以及淋巴细胞与巨噬细胞浸润肺间质。本研究中aGVHD组最常见CT征象依次为GGO、肺实变影及胸腔积液，表现与上述病理改变相符；且GGO多呈双侧、弥漫性分布，病变多对称，提示aGVHD攻击靶器官在部位及空间上无明显差别。儿童与成人GGO表现基本一致，但儿童肺气漏发生率高于成人[9]。本组出现实变的患儿中，8例表现为胸膜下空逸，此征象可见于肺挫伤、艾滋病相关肺孢子菌肺炎[10]、电子烟吸入[11]及肺静脉阻塞性疾病患儿[12]。THAKRAR等[11]认为胸膜下空逸为胸膜下淋巴组织快速清除肺泡腔内渗出所致；而淋巴组织无法清除过多细胞成分，即该征象提示非炎性肺泡腔渗出。虽然胸膜下空逸并非肺aGVHD的特异性征象，但可为鉴别感染与非感染性病变提供线索。HSCT术后非感染性肺部并发症中，植入综合征与肺水肿同样表现为胸腔积液，但前者多见于移植术后2周[13]。本研究中肺aGVHD多见于移植术后30天后，可依据发病时间对非感染性肺部并发症进行初步鉴别。

本研究感染组患儿包括实验室明确病原的细菌、病毒与真菌感染。细菌或病毒感染经气道累及相应呼吸细支气管与肺实质，进而累及整个小叶甚至呈弥漫性损伤[14]，CT常表现为实变影、GGO、支气管壁增厚与结节影，与其病理表现相符；且病变多为单侧、局限性分布，与aGVHD组存在显著差异。本研究aGVHD组病变均未累及气道，组间差异具有统计学意义，提示支气管壁改变可能是鉴别感染与非感染性病变的重要依据。真菌感染多表现为肺内孤立或散在结节，与其他基础病合并真菌感染并无显著区别[15]。

本研究的不足：①由于较难对儿童进行肺活检，aGVHD组均为临床诊断；感染组仅纳入单一病原感染病例，但临床实际工作中，多种病原混合感染的病例并不少见。

总之，儿童肺aGVHD胸部CT表现具有一定特征性，结合发病时间等临床信息有助于早期诊断与鉴别诊断。